▢ 연구 배경
당뇨병은 인슐린 분비 혹은 인슐린 작용의 결함으로 인한 고혈당으로 특징지어지는 대사 질환이다. 당뇨병의 미세혈관 합병증의 하나인 당뇨병성 망막병증은 성인에서 발생하는 저시력 및 실명의 주요한 원인이다. 혈압강하제 사용으로 적정 혈압관리 시 당뇨병성 망막병증의 위험은 낮아지는 것으로 알려져 있다. 여러 고혈압 약제들 중 레닌-안지오텐신 시스템 억제제(renin-angiotensin system inhibitors, 이하 RAS 억제제)에 속하는 안지오텐신 전환효소 억제제(angiotensin converting enzyme inhibitor, 이하 ACEI)와 안지오텐신 수용체 차단제(angiotensin ll receptor blocker, 이하 ARB)가 다른 혈압강하제보다 당뇨병성 망막병증의 발생과 진행을 억제하는 것으로 알려져 있으며, 당뇨와 고혈압이 동반된 환자에게 1차 처방약제로 권고되고 있다.

▢ 연구 목적 및 내용
본 연구에서는 우리나라의 당뇨환자들의 고혈압 약제 사용의 현황을 파악하고, 권고되는 RAS 억제제 사용이 당뇨병성 망막병증과 당뇨병성 안병증의 발생을 예방하는데 얼마나 기여하는지를 파악하고자 한다. 구체적으로 제 2형 당뇨가 새롭게 발생한 환자에게서 고혈압 발생시 최초로 처방받는 약물이 RAS 억제제인 경우와 다른 고혈압 약제를 처방받은 경우의 당뇨병성 망막병증(또는 당뇨병성 안병증)의 발생률을 비교하고자 한다.

▢ 연구방법
국민건강보험공단의 건강보험청구자료, 자격자료 및 국가일반건강검진자료를 이용하여 후향적 코호트 연구를 실시하였다.
연구 대상자는 2006년 1월 1일에서 2011년 12월 31일까지 제2형 당뇨병이 새롭게 발생한 환자중에서 당뇨진단 후 동일 기간에 최초로 항고혈압 약제를 처방받은 이력이 있는 환자이다. 고혈압약제를 최초로 처방받은 시점을 입적시점(initiation date, cohort entry date)로 정의 하였다. 대상자 중 입적일 이전 암, 심근경색증 및 뇌졸중으로 입원한 기록이 있거나, 말기신부전, 당뇨병성 망막병증, 망막 동맥/정맥 폐쇄, 신장질환, 기타 망막장애 진단력이 있거나 유리체내 주입술을 받은 기록이 있는 경우 제외하였으며, 입적일 이전 국가일반건강검진 수검 기록이 없는 경우 자료의 제한으로 인해 제외하였다.
연구대상자가 연구기간 중 최초 처방받은 항고혈압제가 RAS 억제제인 경우, ‘RAS 억제제군(RAS inhibitor group)’으로 정의하였으며, 베타 차단제, 칼슘통로 차단제, 알파 차단제, 혈관확장제 등 인 경우 ‘기타 약물군(no-RAS inhibitor group)’으로 정의하였다. 1차 결과지표는 당뇨병성 망막병증의 발생이며, 2차 결과지표는 당뇨병성 안병증(백내장, 녹내장, 망막 동맥/정맥 폐쇄)이다.
 최종 선정된 연구 대상자를 결과지표가 발생된 시점까지 추적하였다. 최소 추적관찰기간은 2년이다. 사망으로 인해 의료 기록이 더 이상 없는 경우 사망시점, 연구기간동안 생존했으나 연구종료일(2013년 12월 31일)까지 결과지표가 발생하지 않은 경우는 연구종료일을 중도절단(Censoring)으로 정의하였다.
두 군간에 단순 결과지표 발생율과 카플란-마이어(Kaplan-Meier, KM) 그림을 제시하여 기본적인 특성과 발생 경향을 요약하였다. 사회 인구학적 요인과 임상적 요인들을 보정한 콕스비례위험모형(Cox proportional hazard model)을 구축하여 결과지표 발생 위험비(Hazard ratio, HR)를 추정하였고, 95% 신뢰구간(Confidence interval, CI) 및 유의확률(P-value)을 함께 제시하였다. 또한 민감도 분석으로 표준화 사망비 방법(Standardized mortality/morbidity ratio, SMR)을 적용한 콕스비례위험모형을 제시하였다. 표준화 사망비 방법에서는 대상자의 기저특성을 공변량으로 추정한 성향점수를 사용하여 보정하였다.

▢ 연구결과
연구대상자는 52,446명이었으며 이 중 RAS 억제제군 20,916명(40%), 기타 약물군 31,530명(60%)이었다. 1차 결과지표인 당뇨병성 망막병증의 발생률은 RAS 억제제군  29.9%, 기타 약물군 27.1%로 RAS 억제제군에서의 발생률이 다소 높은 경향을 보였다.  표준화 사망비 방법을 적용한 경우, RAS 억제제군 29.9%, 기타 약물군 34.0%로 반대의 경향을 보였다. 2차 결과지표인 당뇨병성 안병증의 발생률은 RAS 억제제군  12.4%, 기타 약물군 13.1%로 큰 차이가 없지만 표준화 사망비 방법을 적용한 경우, RAS 억제제군 15.4%, 기타 약물군 22.3%로 기타 약물군에서의 발생률이 높았다.
콕스비례위험모형 분석을 수행 결과, 가중치 방법 적용 이전의 항고혈압 약제 분석 대상자에서 기타 약물군은 당뇨병성 망막병증 발생 위험비가 0.89배(95% CI: 0.86, 0.92; p<0.0001)로 RAS 억제제군보다 통계적으로 유의하게 낮게 나타났고, 당뇨병성 안병증 발생 위험비도 0.96배(95% CI: 0.92, 1.01; p=0.1530)로 RAS 억제제군보다 낮게 나타났으나 통계적 유의성은 보이지 않았다. 반면, 표준화 사망비 방법을 적용한 경우, 기타 약물군은 당뇨병성 망막병증의 발생 위험비가 RAS 억제제군보다 1.15배(95% CI: 1.11, 1.19; p<.0001)로 통계적으로 유의하게 높게 나타났다. 또한 당뇨병성 안병증의 경우에도 기타 약물군의 발생 위험비가 RAS 억제제군보다 1.68배(95% CI: 1.60, 1.77; p<0.0001)로 통계적으로 유의하게 높게 나타났다.
하위그룹 분석결과, 상대적으로 당뇨의 위중도가 낮고, 혈관질환이 없는 상대적으로 건강한 군에서는 RAS 억제제를 사용한 군의 당뇨병성 망막병증 발생위험이 낮은 것으로 나타났다.

▢ 결론
본 연구결과, 제2형 당뇨신환자에게서 고혈압 발생시 일차적으로 권고되는 RAS 억제제를 복용한 경우가 다른 고혈압 약물을 복용한 경우에 비하여 당뇨에 의한 망막병증과 안병증의 발생이 낮은 것으로 나타나 RAS 억제제의 복용이 예방적 효과가 있음을 알 수 있었다. 최초 처방약물로 RAS 억제제 이외의 고혈압 약제도 상당수 사용되고 있어, 당뇨환자 관리 가이드라인을 준수할 필요가 있다. 본 연구의 결과가 당뇨 및 당뇨관련 합병증 관리에 대한 하나의 근거로 활용되기를 기대한다.

▢  Background
Diabetes is a metabolic disease characterized by hyperglycemia and is caused by defects in the secretion or function of insulin. Diabetic retinopathy, a diabetes complication caused by damage to microvessels, is a leading cause of impaired vision and blindness in adults. The effective management of hypertension with the adequate use of a blood pressure depressor agent is known to reduce the risk of developing diabetic retinopathy. Of the available hypertension medications, those that belong to the renin-angiotensin system inhibitors (RAS inhibitor) group, including angiotensin converting enzyme inhibitor (ACEI) and angiotensin II receptor blocker (ARB), are known to have superior efficacy in the prevention and management of diabetic retinopathy. For this reason, these medications are recommended as first-line drugs for patients with diabetes that is accompanied by hypertension.

▢  Objective
The present study examined the current use of antihypertensive medications among patients with diabetes in Korea to determine the efficacy of RAS inhibitors (recommended as first-line drugs for hypertension) in the prevention of retinopathy and other eye diseases caused by diabetes. For this purpose, we compared the rates of retinopathy or other eye diseases caused by diabetes between two groups of patients who developed hypertension following a recent diagnosis of type 2 diabetes: a group of patients who were prescribed RAS inhibitors and a group of patients who were prescribed other anti-hypertensive drugs.

□ Methods
The National Health Insurance Service data on health insurance claims, eligibility, and national health screening were analyzed for a retrospective cohort study.
The study subjects included patients newly diagnosed with type 2 diabetes between January 1, 2006, and December 31, 2011, who were prescribed anti-hypertensive medications for the first time in the same period. The point in time at which anti-hypertensive drugs were first prescribed for these individuals was defined as the initiation date (cohort entry date). Subsequently, patients who met the following exclusion criteria were eliminated from the subject pool: history of hospitalization due to cancer, myocardial infarction, or stroke; history of diagnosis of late-stage renal failure, diabetic retinopathy, retinal vein occlusion, renal diseases, other retinal disorders, or intravitreal injections. Patients whose national health screening data before the initiation date were missing were also excluded due to data limitation.
The subjects who were prescribed RAS inhibitors as first-line drugs for hypertension in the study period were defined as the ‘RAS inhibitor group’, and subjects who were prescribed beta-blockers, calcium channel blockers, alpha-blockers, and vasodilators were defined as the ‘no-RAS inhibitor group’. The primary outcome index was diabetic retinopathy, and the secondary outcome index was other diabetic eye diseases (cataract, glaucoma, and retinal artery/vein occlusion).
 The patients were followed until the outcome indexes emerged. The minimum follow-up duration was two years. Patients were censored upon death before the end of the study period (December 31, 2013). Patients whose outcome indexes did not emerge nor died during the study period were censored on the study end date.
The incidence rates of outcome indexes were compared among the two groups. The Kaplan-Meier (KM) curves are presented as a summary of the baseline characteristics and trends in incidence in the two groups. A Cox proportional hazard model adjusted for the subjects’ baseline characteristics including sociodemographic variables and clinical variables was created to estimate the hazard ratio (HR) for the outcome indexes, and a 95% confidence interval and P-value were also presented. In addition, a Cox proportional hazard model incorporating the Standardized mortality/morbidity ratio (SMR) obtained by a sensitivity analysis was presented. The SMR method was adjusted using a propensity score estimated on the basis of the subjects’ baseline characteristics.

□ Results
The study sample included 52,446 patients, of whom 20,916 (40%) belonged to the RAS inhibitor group, and 31,530 (60%) patients belonged to the no-RAS inhibitor group. The rate of diabetic retinopathy (primary outcome index) was 29.9% in the RAS inhibitor group and 27.1% in the no-RAS inhibitor group, indicating a slightly higher rate of diabetic retinopathy in the RAS inhibitor group. However, the opposite result was obtained with the incorporation of SMR, with an incidence of 29.9% in the RAS inhibitor group and 34.0% in the other group. No significant difference in the rate of other diabetic eye diseases (secondary outcome index) was found between the RAS inhibitor group (12.4%) and the no-RAS inhibitor group (13.1%). However, when SMR was incorporated, the incidence rate in the no-RAS inhibitor group was higher than in the RAS inhibitor group (22.3% vs. 15.4%). 
The Cox proportional hazard model analysis indicated the following results for the subjects who were prescribed anti-hypertensive medications: before the application of the weighted value method, the no-RAS inhibitor group had a significantly lower HR (0.89; 95% CI: 0.86-0.92; p<0.0001) for developing diabetic retinopathy compared with the RAS inhibitor group. Similarly, the no-RAS inhibitor group had a lower HR (0.96; 95% CI: 0.92-1.01; p=0.1530) for developing other diabetic eye diseases compared with the RAS inhibitor  group, although the difference was not statistically significant. On the other hand, the SMR method showed the opposite result. The no-RAS inhibitor group had a significantly higher HR (1.15; 95% CI: 1.11-1.19; p<0.0001) for developing diabetic retinopathy compared with the RAS inhibitor group. Similarly, for other diabetic eye diseases, the HR of the no-RAS inhibitor group was 1.68 (95% CI: 1.60-1.77; p<0.0001) compared with the RAS inhibitor group.
The results of the subgroup analysis indicated that, among subjects in relatively good health, defined by less severe diabetes and absence of vascular diseases, those treated with RAS inhibitors showed a lower risk of developing diabetic retinopathy.

▢ Conclusion
The results of the present study indicated that RAS inhibitors used as first-line drugs by patients who develop hypertension following a recent diagnosis of type 2 diabetes were more effective in lowering the risk of developing diabetic retinopathy or other diabetic eye diseases compared with other anti-hypertensive medications. Nevertheless, anti-hypertensives other than RAS inhibitors are being prescribed as first-line drugs for diabetic patients with hypertension. Therefore, adherence to diabetes management guidelines is necessary. We expect that our results will be employed as  useful evidence for the management of diabetes and diabetes complications.  

요약문   ⅰ

Executive Summary   ⅳ

Ⅰ. 서론   1
  1. 연구배경 및 필요성  1
  2. 연구의 목적   5

Ⅱ. 연구 배경   6
  1. 당뇨병   6
    1.1. 당뇨병의 정의   6
    1.2. 당뇨병 현황   7
    1.3. 당뇨병 환자에서의 동반질환 및 합병증   10
    1.4. 당뇨병 환자의 관리   11
  2. 당뇨병성 망막병증   20
    2.1. 정의   20
    2.2. 현황   21
    2.3. 치료 및 관리   24
    2.4. 고혈압 약제와 당뇨병성 망막병증   28
    2.5. 당뇨병성 망막병증 관련 선행연구   30

Ⅲ. 연구 방법   35
  1. 자료원   35
  2. 연구설계   36
    2.1. 연구 대상자 선정   36
    2.2. 레닌-안지오텐신 억제제 (RAS 억제제) 사용 정의  38
    2.3. 결과지표 정의  38
    2.4. 공변량 정의  39
  3. 통계분석  40

Ⅳ. 연구 결과   42
  1. 연구 대상자 선정   42
  2. 연구 대상자 기저 특성   44
  3. 레닌-안지오텐신 시스템 억제제 사용과 당뇨병성 망막병증 및 당뇨안병증 발생  51
    3.1. 당뇨병성 망막병증 발생   51

Ⅴ. 결론 및 정책제언   54

Ⅵ. 참고문헌   59

Ⅶ. 부록   64