▢ 연구 배경

ESBL (Extended-Spectrum Beta-Lactamase) 생성 장내세균(Enterobacteriaceae)은 보건의료 관련 감염과 상당히 관련성이 높으며 광범위 베타 락탐제에 내성이 있는 그람 음성 세균 유병률은 지난 10년에 걸쳐 빠르게 증가하고 있다. ESBL 생성 세균 감염 질환에서 현재는 카바페넴(carbapenem)이 선택 치료제로 고려되고 있으나 카바페넴 사용 증가는 카바페넴 내성을 가진 장내세균(Carbapenem-Resistant Enterobacteriaceae, CRE)의 출현을 가져왔다. 카바페넴의 광범위한 사용은 CRE 출현을 증가시키는 원인이 되며 치료 실패시 대안으로 사용할 수 있는 약제가 부족하게 되므로 적절한 카바페넴의 사용이 필요하다. 최근 일부 연구를 통해 기타 항생제(BL/BLIs, aminoglycoside, 4세대 cephalosporines, quinolones 등)가 카바페넴의 대안으로 고려될 수 있는 것으로 보고되고 있으나 그 효과에 대한 분석은 제한적으로 카바페넴 이외의 대안항생제의 효과에 대한 연구의 필요성이 지속적으로 대두되고 있다. 

▢ 연구 목적

본 연구에서는 ESBL 생성 장내세균에 의한 균혈증 및 요로감염에서 카바페넴과 기타  대안 항생제간의 임상적 효과성을 평가하기 위하여 최근까지의 임상연구 문헌을 체계적으로 고찰하고 국내 다기관 환자자료를 이용하여 국내 임상효과를 비교 분석하고자 한다. 

▢ 연구 방법

체계적 문헌고찰

ESBL 생성 장내세균에 의한 균혈증 및 요로감염 환자에서 카바페넴 항생제 치료법과 기타 항생제 치료법을 비교하여 임상적 안전성 및 효과성의 결과가 어떠한지 평가하기 위해 체계적 문헌고찰을 수행하였다. 문헌검색은 국외의 3개 데이터베이스(OvidMedline, OvidEMBASE, Cochrane library)와 국내의 7개 데이터베이스(KoreaMed, KMbase, KISS, RISS, KisTi, 국립중앙도서관, 국회도서관)를 사용하였다. 동 체계적 문헌고찰에 선정된 문헌은 모두 비무작위 비교임상연구 및 관찰연구였기 때문에 RoBANS version2를 이용하여 문헌의 비뚤림 위험을 평가하였다. 질 평가 후 최종 선택문헌의 치료효과크기를 추출하여 각 관심 의료결과에 대한 메타분석을 수행하였다. 

후향적 코호트 분석

ESBL 생성 장내세균에 의한 균혈증 및 상부 요로감염 환자에서 항생제 사용 및 미생물검사 현황을 조사하고, 카바페넴과 대안 항생제 요법(비카바페넴, BL/BLIs)간 임상적 안전성 및 효과성 비교분석하기 위하여 서울 및 경기 소재 4개 의료기관에서 후향적으로 의무기록 자료를 수집하여 환자자료를 구축하였다. 균혈증에서의 1차 결과지표는 30일 이내 사망률, 상부요로감염에서의 1차 결과지표는 조기 임상적 관해율이었다. 항생제 사용방법의 선택 및 결과에 있어 환자의 임상적 특성이 영향을 줄 수 있으므로, 본 연구의 선정/제외 기준에 부합하는 전체대상자 대상 기본분석과 환자의 임상적 특성을 ‘표준화된 역확률 가중치(stabilized Inverse Probability of Treatment Weighting, stabilized IPTW)’ 방법으로 보정하여 두 치료군을 비교하는 분석을 함께 시행하였다.

▢ 연구 결과

⦁ESBL 양성 장내세균 균혈증 환자에서 경험적 요법으로 카바페넴이 우월하다는 근거는 명확히 확인되지 않았으며, 확정적 요법으로는 non-BL/BLIs (특히, cephalosporines)에 비해 카바페넴 사용이 전체 사망 위험 감소와 관련이 있을 수 있는 것으로 나타남. 요로감염에서는 카바페넴 사용에 따른 효과에 대해 명확히 결론내릴 만한 근거가 부족하였음.

⦁국내 다기관 환자자료 분석결과, ESBL 양성 장내세균 균혈증에서 경험적 요법으로 사용된 카바페넴 사용여부에 대한 30일 생존율에서의 성향점수 가중치 적용 전·후 분석 모두에서 군간(카바페넴 vs. 비카바페넴, 카바페넴 vs. BL/BLIs)유의한 차이가 없었음. ESBL 양성 장내세균 상부요로감염에서도 조기 임상적 관해율에 대한 성향점수 가중치 전·후 분석 모두에서 경험적 요법으로의 카바페넴 사용과 비카바페넴 사용군간 유의한 차이는 없었음 

Ⅰ.균혈증

1. 체계적 문헌고찰

본 연구의 선정제외 기준에 따라 ESBL 생성 장내세균에 의한 균혈증 환자에서 카바페넴과 기타항생제간의 임상적 효과 비교에 최종적으로 선택된 문헌은 총 31편(환자수 4,337명) 이었다. 포함된 연구는 모두 코호트 연구이며 대부분이 후향적 코호트 연구이었으며 카바페넴과 기타 항생제를 비교하기 위해 설계된 연구가 아닌 위험요인 등을 규명하는 연구였다. 문헌의 비뚤림 위험 평가결과, 선택비뚤림 영역인 대상군 비교가능성과 대상군 선정, 교란변수 영역에서 비뚤림 위험이 높게 평가되었다.

(1) 경험적 요법

카바페넴과 비카바페넴군간의 전체사망률에 대한 메타분석 결과 통계적으로 유의한 차이가 없었으며(OR=0.84, 95% CI 0.54-1.32), 문헌간 통계적 이질성은 유의하게 나타났다(Chi2=42.89, df=17, P=0.0005, I2=60%). 약제간 비교설계 여부, 감수성에 따른 적절한 항생제 사용 여부 등의 하위그룹분석 수행결과 역시 통계적으로 유의한 차이는 없는 것으로 분석되었다. 그 외 카바페넴과 비카바페넴 계열(BL/BLIs, non-BL/BLIs, cephalosporins, quinolones, aminoglycoside)에 따른 각각의 메타분석 결과에서도 통계적으로 유의한 차이는 없는 것으로 나타났다.

(2) 확정적 요법

카바페넴과 비카바페넴군간 전체사망률에 대한 메타분석 결과 통계적으로 유의한 차이가 없었으며(OR=0.70, 95% CI 0.48-1.04, I2=36%), 약제간 비교설계 여부, 감수성에 따른 적절한 항생제 사용 여부 등의 하위군 분석결과 역시 통계적으로 유의한 차이는 없는 것으로 나타났다.

카바페넴과 비카바페넴 계열에 따른 메타분석 결과 cephalosporins과의 비교에서 카바페넴군의 사망확률이 62%가량 낮게 나타났으며(OR=0.38, 95% CI 0.22-0.65, I2=32%), non-BL/BLIs과의 비교에서도 카바페넴군에서의 사망확률이 낮아지는 것으로 분석되었다(OR=0.65, 95% CI 0.43-0.99, I2=33%). 그 외 비카바페넴 계열(BL/BLIs, quinolones, aminoglycoside)에서는 통계적으로 유의한 차이는 없는 것으로 나타났다.

2. 후향적 코호트연구

본 연구의 선정제외 기준에 부합하는 최종 분석 대상자는 총 554명이었다. 이들의 항생제 감수성 결과를 확인한 결과 카바페넴에서의 감수성이 95% 이상으로 가장 높은 것으로 나타났으며, tigecycline, amikacin, piperacillin-tazobactam 등이 비교적 높은 감수성을 보였다. 확정적 요법으로 카바페넴을 사용한 대상자들 중 경험적 카바페넴 사용여부에 따른 30일 생존율에 대한 분석 결과 성향점수 가중치 전, 후 모두에서 카바페넴과 비카바페넴군간 유의한 차이가 없는 것으로 나타났다. 연령, 감염경로, 48시간 이내 중환자실 입실전실, 감염병소, APACHE II, 간 질환, 폐 질환, 신 질환, 당뇨 등 사망에 영향을 미치는 교란변수들을 보정한 다변량 분석결과에서도 카바페넴과 비카바페넴군간 30일 사망률의 차이는 없는 것으로 나타났다(HR=1.01, 95% CI 0.27-3.76). 성향점수 가중치 후에도 카바페넴과 비카바페넴군간 통계적으로 유의한 차이는 없는 것으로 나타났다(weighted HR=0.76, 95% CI 0.23-2.58). 경험적 요법으로 카바페넴군과 BL/BLIs 사용에 따른 비교결과 역시 30일 사망률에 있어서 두 군간 유의한 차이는 없는 것으로 나타났다(weighted HR= 0.99, 95% CI 0.29-3.30). 

Ⅱ.요로감염

1. 체계적 문헌고찰

본 연구의 선정제외 기준에 따라 ESBL 생성 장내세균에 의한 요로감염 환자에서 카바페넴과 기타항생제의 임상성과 비교에 최종적으로 선택된 문헌은 총 6편(환자수 499명)  이었다. 연구대상자의 질환은 요로감염, 복합성 하부요로감염, 신우신염 등으로 다양하였으며, 연구유형은 전향적 코호트 연구 4편, 후향적 코호트 연구가 2편이었다. 카바페넴군은 다양한 약물이 사용되었으며, 4편(66.7%)의 연구에서 2가지 이상의 카바페넴을 포함하고 있었다. 카바페넴군과 비카바페넴군간의 약제 효과를 비교하는 것으로 설계된 연구는 3편이었으며, 전체적으로 문헌의 선택 비뚤림 위험이 높거나 불명확한 것으로 평가되었다. 미생물학적 치료 성공을 보고한 4편을 메타분석한 결과 카바페넴 사용에 따른 미생물학적 치료 성공은 통계적으로 유의한 차이가 없는 것으로 나타났다(OR=1.56, 95% CI 0.44-5.56, I2=51%). 임상적 치료 성공률 역시 두 군간 통계적으로 유의한 차이가 없는 것으로 나타났다(OR=1.86, 95% CI 0.51-6.84).

2. 후향적 코호트연구

본 연구의 선정제외 기준에 부합하는 최종 분석 대상자는 총 319명이었다. 이들의 항생제 감수성 결과를 확인한 결과 카바페넴계열 항생제(ertapenem, imipenem, meropenem) 모두 93%이상의 높은 감수성을 보였다. 카바페넴계 이외의 항생제들 중에서는 tigecycline, amikacin, piperacillin-tazobactam 등이 비교적 높은 감수성을 보였다. 조기 임상적 관해율에 대하여 교란요인에 해당되는 성별, 연령, 감염병소, 이전 요로감염 여부, 조직학적 질환 등을 보정한 다변량 회귀분석 결과 카바페넴과 비카바페넴 항생제 사용에 따른 차이는 없는 것으로 나타났다(OR=1.70, 95% CI 0.50-5.80). 성향점수 가중치 후에도 두 군간 통계적으로 유의한 차이는 없는 것으로 나타났다(OR=1.99, 95% CI 0.66-5.94). 

▢ 결론

본 연구에서는 ESBL 양성 장내세균 균혈증 환자에서 경험적 요법으로 카바페넴이 우월하다는 근거는 명확히 확인되지 않았으며, 확정적 요법으로 non-BL/BLIs(특히, cephalosporines)에 비해 카바페넴 사용이 전체 사망 위험 감소와 관련이 있을 수 있는 것으로 나타났다. 증가하는 카바페넴 내성에 대한 우려와 함께 이번 체계적 문헌고찰과 후향적 코호트 연구에서 BL/BLIs 제제가 카바페넴에 비해 열등하지 않은 결과를 보인 점을 고려하였을 때, BL/BLIs 제제가 ESBL 양성 장내세균 균혈증 치료의 적절한 대안제로 사용할 수 있을 것으로 여겨진다. 그러나 임상적 효과에 대한 명확한 결론을 입증하는 전향적 비교임상시험연구가 필요하며 확정적 요법에서의 카바페넴의 효과를 추가로 확증하여야 한다. 

ESBL 양성 장내세균 요로감염 환자에서는 경험적 요법과 확정적 요법에 대한 카바페넴과 기타 항생제간의 임상 효과를 비교분석하는 비교성을 충분히 확보한 잘 설계된 추가 임상연구가 필요하다.

▢ Background

ESBL (Extended-Spectrum Beta-Lactamase)-producing enterobacteriaceae is highly associated with healthcare associated infection (HAI). The prevalence of gram-negative bacteria resistant to broad spectrum β-lactam antibiotics  is rapidly increasing over the last 10 years. Although carbapenem therapy is considered as a selective alternative to treat ESBL-producing enterobacteriaceae, the use of carbapenems has been associated with the emergence of Carbapenem-resistant enterobacteriaceae (CRE). Since the wide use of carbapenems increases the incidence of CRE and there is a lack of alternative treatment options when carbapenem treatment is failed, appropriate use of carbapenems is necessary. Recent studies suggest that other antibiotics (BL/BLIs, aminoglycoside, the fourth generation of cefalosporines, quinolones etc.) can be used as an alternative to carbapenems. Thus, the needs of studies on the efficacy of alternative antibiotics are continuously emerged. 

▢ Objective

This study systematically reviewed the recently published evidence to evaluate the clinical effectiveness of carbapenems and other alternative antibiotics in treating bacteremia and urinary tract infection caused by ESBL-producing Enterobacteriaceae and analyzed the comparative clinical outcomes of those therapies using multi-center data in Korea. 

▢ Methods

Systematic review

Systematic review was performed to evaluate the clinical safety and efficacy of carbapenems and other alternative antibiotics in treating bacteremia and urinary tract infection caused by ESBL- producing Enterobacteriaceae. Literature was searched through three international databases (Ovid-Medline, Ovid-EMBASE and Cochrane library) and seven domestic databases (KoreaMed, KMbase, KISS, RISS, KisTi, National Central Library and National Assembly Library) after search strategies are established in conjunction of clinical specialists. Since the selected papers were all non-randomized comparative studies and observation studies, risk of bias was assessed using RoBANS version 2. After the quality evaluation, treatment efficacy of the finally selected study was extracted and a meta-analysis was performed for medical outcomes of interest. 

Retrospective cohort analysis

Patient data was retrospectively collected from four hospitals located in Seoul and Kyunggi province to evaluate the current use of antibiotics and isolation of microorganisms and to compare the clinical safety and efficacy of carbapenems and other alternative antibiotics (non-carbapenems, BL/BLIs) in treating bacteremia and upper urinary tract infection caused by ESBL-producing Enterobacteriaceae. The primary outcome in bacteremia was the mortality within 30 days and that in urinary tract infection was the early clinical remission of the treatment. Since the clinical characteristics of patients can affect the selection of antibiotics, basic analysis including all subjects who met inclusion and exclusion criteria as well as an analysis using “stabilized Inverse Probability of Treatment Weighting (stabilized IPTW)” that adjusted patient clinical characteristics were conducted. 

▢ Results

⦁In bacteremia, there was no statistically significant difference in the mortality for carbapenem compared to non-carbapenem, but sub-group analysis according to type of antibiotics show that there was statistically significant difference in the mortality for carbapenem compared to non-BL/BLIs. Multivariate analysis of thirty day survival rate conducted also revealed that there was no significant difference.

⦁In urinary tract infection, there was no statistically significant difference in the microbiological failure for carbapenem compared to non-carbapenem, also multivariate analysis of early clinical remission revealed that there was no significant difference.

Ⅰ. Bacteremia

1. Systematic review

According to the inclusion criteria, a total of 31 studies were finally selected to compare the efficacy of carbapenems and other alternative antibiotics in treating bacteremia caused by ESBL-producing Enterobacteriaceae. Most of the studies were conducted to identify risk factors rather than to compare effectiveness of carbapenems and other alternative antibiotics. The results of the risk of bias of included study were high in terms of comparability of participants, selection of participants, and  confounding variables.

(1) Empirical treatment

A meta-analysis of mortality of the carbapenem group and the non-carbapenem group showed that there was no statistically significant difference (OR=0.84, 95% CI 0.54-1.32) and statistical heterogeneity between the literature was found to be significant (Chi2=42.89, df=17, P=0.0005, I2=60%). Sub-group analyses such as comparative study designs between the drugs and appropriate use of antibiotics also showed that there was no statistically significant difference (Although comparative design studies showed a significant difference but statistical heterogeneity was found to be high).

The result of meta analysis according to type of non-carbapenem antibiotics (BL/BLIs, non-BL/BLIs, cephalosporins, quinolones, aminoglycoside) also showed that there was no statistically significant difference. 

(2) Definitive treatment

A meta-analysis of mortality of the carbapenem group and the non-carbapenem group showed that there was no statistically significant difference (OR=0.70, 95% CI 0.48- 1.04), and statistical heterogeneity between the literature was found to be insignificant (Chi2=29.69, df=19, P=0.06, I2=36%). Sub-group analyses such as comparative study designs between the drugs and appropriate use of antibiotics also showed that there was no statistically significant difference.

A meta-analysis according to the types of antibiotics showed that the mortality of the carbapenem group was 62% lower compared to that of the non-carbapenem antibiotics (OR=0.38, 95% CI 0.22-0.65) and it was also lower when compared to that of non-BL/BLIs (OR=0.65, 95% CI 0.43-0.99). However, there was no statistically significant difference between carbapenems and other non-carbapenem anti-biotics (BL/BLIs, quinolones, aminoglycoside).

2. Retrospective cohort study

We identified 554 patients who met the eligibility criteria. The sensitivity to carbapenems was greater than 95% and that to BL/BLIs (Piperacillin-tazobactam) was also high with the percentage of 83.6%. There was no statistically significant difference in thirty day survival rate between the groups both prior and post to propensity score weighting. Multivariate analysis of thirty day survival rate conducted after the adjustment of confounding variables affecting mortality rate such as age, infection route, transfer to ICU within 48 hours, infection sites, APACHE II, liver diseases, lung diseases, renal disease and diabetes also revealed that there was no significant difference (HR=1.01, 95%CI 0.27-3.76). After propensity score weighting, the statistical difference remained insignificant (weighted HR=0.76, 95%CI 0.23-2.58). There was no statistically significant difference in thirty day survival rate between the groups when carbapenems and BL/BLIs were used as empirical treatment (weighted HR=0.99, 95%CI 0.29-3.30). 

Ⅱ. Urinary tract infection

1. Systematic review

According to the inclusion criteria, a total of six papers were finally selected to compare the efficacy of carbapenems and other alternative antibiotics in urinary tract infection caused by ESBL-producing Enterobacteriaceae. The diseases included urinary tract infection, complicated lower urinary tract infection and nephropyelitis. A variety of drugs were used in the carbapenem group and more than two carbapenems were used in four studies (66.7%). Three studies had a comparative study design for carbapenems and non-carbapenems and the overall quality of studies was judged to be poor. 

Analysis of four studies reporting successful treatment eradicating microorganisms showed that there was no statistically significant difference between the carbapenem group and the non-carbapenem group (OR=1.56, 95% CI 0.44-5.56). There was also no statistically significant difference in the clinically success rate in treatment (OR=1.86, 95% CI 0.51-6.84).

2. Retrospective cohort study

Finally selected subjects who met the inclusion criteria were 319 cases. The sensitivity to carbapenems (ertapenem, imipenem and meropenem) was higher than 90% and that to non-carbapenem antibiotics (tigecycline, amikacin,  and piperacillin/tazobactam) was also relatively high. Multivariate regression analysis of early clinical remission of treatment after the adjustment of confounding factors affecting outcomes of treatment such as sex, age, sites of infection, history of UTI and connective tissue disease revealed that there was no significant difference (OR=1.70, 95% CI 0.50-5.80). After propensity score weighting, the statistical difference remained insignificant (OR=1.99, 95% CI 0.66-5.94). 

▢ Conclusions

 Although there was no clear evidence that superiority of carbapenem in empirical therapy, this study results suggest that carbapenem therapy is associated with a reduction of overall mortality when it is used as a definitive treatment in bacteremia caused by ESBL-producing Enterobacteriaceae, However, considering an increasing carbapenem resistance and non inferiority of BL/BLIs use over carbapenems according to the study results, BL/BLIs can be used as alternatives for the treatment of patients with ESBL-positive Enterobacteriaceae bacteraemia. In patients with ESBL-positive Enterobacteriaceae urinary tract infection, the role of carbapenem and other antibiotics should be further evaluated for empirical and definitive treatment.

요약문 ⅰ

Executive Summary ⅵ

Ⅰ. 서론 1

  1. 연구배경 및 필요성1

  2. 선행 연구3

  3. 연구 목적8

Ⅱ. 연구 방법 9

  1. 체계적 문헌고찰9

  2. 후향적 코호트 분석15

Ⅲ. 연구 결과 24

  1. 체계적 문헌고찰24

  2. 후향적 코호트 분석88

Ⅳ. 고찰 122

  1. 연구결과 요약122

  2. 연구의 의의125

  3. 연구의 제한점 및 후속연구 제안127

  4. 결론 및 제언129

Ⅴ. 참고문헌 130

Ⅵ. 부록 134