▢  연구 배경 

최근 새로운 항지혈제(항응고제 및 항혈소판제)가 개발되었고 대규모 임상연구결과를 바탕으로 국내에서도 급여를 인정받아 심방세동 환자를 대상으로 새로운 항응고제(dabigatran; 프라닥사, rivaroxabn; 자렐토, apixaban; 엘리퀴스) 및 급성관상동맥증후군 환자를 대상으로 새로운 항혈소판제(prasugrel; 에피언트, ticagrelor; 브릴린타)의 사용이 급격하게 증가되고 있는 추세이다. 새로운 항지혈제의 안전성 및 효과성에 대한 대규모 임상연구는 다수 존재하지만 실제 임상에서 다양한 동반질환 및 기저특성을 가진 환자(real-world patients)에서의 안전성 및 효과성에 대한 연구는 부족한 실정이다. 특히 최근까지 발표된 대부분의 연구는 서양인을 대상으로 한 연구결과들로서, 항지혈제의 부작용 및 약리작용이 서양인과 다소 상이한 아시아인 및 국내 real world를 반영한 연구는 매우 부족한 실정이다. 따라서 본 연구는 건강보험 빅데이터를 이용하여 국내 새로운 항지혈제 사용현황을 파악하고, 안전성 및 효과성에 대하여 분석하고자 한다. 

▢  연구 목적

본 연구는 실제 임상진료에서 새로운 항지혈제(항혈소판제, 항응고제) 사용 후의 안전성 및 효과성을 비교분석하고자 한다.

1. 급성관상동맥증후군에서 기존의 클로피도그렐과 비교하여 새로운 항혈소판제 사용의 안전성 및 효과성을 평가한다.

2. 심방세동환자에서 기존의 와파린과 비교하여 새로운 항응고제 사용의 안전성 및 효과성을 평가한다.

▢  연구 방법

항지혈제 사용에 따른 안전성 및 효과성을 분석하고자 국민건강보험공단의 건강보험청구자료, 자격자료, 국가건강검진자료 및 통계청 사망원인자료를 이용하여 후향적 코호트 연구를 실시하였다. 

  Ⅰ. 새로운 항혈소판제의 안전성 및 효과성 분석방법 

연구대상자는 연구기간(2012.7.~2015.12.)동안 급성관상동맥증후군(Acute coronary syndrome, ACS)으로 진단받고, 항혈소판제를 신규로 처방받은 환자를 대상으로 하였다. 과거 암환자 또는 심인성쇼크(cardiogenic shock) 환자, 섬유소용해요법(fibrinolytic therapy)을 받은 환자, 항혈소판제 중복 사용자 등을 제외하였다.  

항혈소판제 사용은 동일 항혈소판제를 연속 30일 이상 처방받은 경우로 정의하였다. 약물시작일(index date)은 연구기간 중 해당약물을 최초 복용한 명세서의 요양개시일로 정의하였다. 안전성에 관한 주요지표는 외래 및 입원을 요하는 모든 출혈을 포함하였으며, 주요 출혈(major bleeding), 두개내출혈, 위장관 출혈을 포함하였다. 효과성에 관한 주요지표는 전체 사망(all-cause mortality)과 심혈관질환 사망, 뇌졸중, 심근경색 발생, 그리고 심혈관질환 사망 및 심근경색, 뇌졸중 복합지표(composite of cardiovascular death, myocardial infarction, stroke)로 정의하였다. 안전성 및 효과성 임상사건 지표의 정의 기간은 연구시작시점 이후 2015년 12월까지 발생한 경우로 정의하였다. 

항혈소판제 사용별 질환위험도는 환자들의 기저특성을 고려한 성향점수(propensity score, ps) 매칭 후 콕스비례위험모형을 사용하여 제시하였다. 또한, 성, 연령, 체질량지수, 고혈압, 당뇨병 등을 기준으로 하위그룹 분석을 통하여 특정집단에서의 항혈소판제 사용의 영향이 다른지 검토하였다.

   Ⅱ. 새로운 항응고제의 안전성 및 효과성 분석방법  

연구대상자는 연구기간(2015.7.~2016.12.)동안 심방세동(atrial fibrillation, AF)으로 진단받고, 항응고제를 신규로 처방받은 환자를 대상으로 하였다. 판막성 심방세동 (valvular atrial fibrillation) 환자, CHA2DS2-VASc score 2점 미만 환자, 과거 혈전색전증 또는 신장투석 환자, 항응고제 중복사용자, 항응고제 30일 미만 사용자 등을 제외하였다. 

항응고제 사용은 항응고제를 연속 30일 이상 처방받은 경우로 정의하였다. 효과성 지표로는 전체 사망, 심혈관질환 사망, 허혈성 뇌졸중, 전신색전증, 심근경색을 포함하였으며, 주요결과지표 중 1차 결과변수(primary outcome)는 허헐성 뇌졸중 또는 전신색전증이 복합적으로 발생하는 경우(ischemic stroke or systemic embolism)로 정의하였다. 안전성 결과지표는 모든 출혈, 주요 출혈, 두개내출혈, 위장관 출혈을 포함하였다. 안전성 및 효과성 임상사건 지표의 정의 기간은 연구시작시점 이후 2017년 7월까지 발생한 경우로 정의하였다.

항응고제 사용별 결과지표 발생위험도는 콕스비례위험모형을 적용하여 위험비(Hazard ratio, HR)를 추정하였고, 모든 위험도 분석결과는 성향점수(propensity score) 보정 후 결과를 제시하였다. 또한, 항응고제 용량 및 뇌졸중 과거력 유무에 따른 하위그룹 분석과 연령이 75세 미만이면서 만성 신장질환(Chronic Kidney Disease)이 없는 환자군에서의 항응고제 사용별 효과성 및 안전성을 추가 분석하였다.    

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▢  Background

Recently, new antithrombotic agents (anticoagulants and antiplatelet agents) have been developed. In Korea, insurance benefits (national health insurance drug prices) were set based on the results of large-scale clinical studies. The use of new anticoagulants (dabigatran; Pradaxa, rivaroxabn; Xarelto, apixaban; Eliquis) in patients with atrial fibrillation and new antiplatelet agents (prasugrel; Effient, ticagrelor; Brilinta) in patients with acute coronary syndrome are increasing rapidly. Although there are many large-scale clinical studies on the safety and efficacy of new anti thrombotic agents, the safety and efficacy studies in real-world patients with various comorbidities and basal characteristics are limited. In particular, most studies published until recently are the results of research on Westerners. In addition, studies of Asians whose side effects and pharmacological effects of antithrombotic agents are somewhat different from Westerners is very limited. Therefore, this study aims to analyze the current status of the use of new antithrombotic agents in Korea and to analyze the safety and effectiveness using the health insurance big data. 

  ▢  Objective

The objective of this study is to compare and analyze the safety and effectiveness of new antithrombotic agents (anticoagulants and antiplatelet agents) in real-world setting.

1. To evaluate the safety and effectiveness of new antiplatelet agents  compared to clopidogrel in acute coronary syndromes.

2. To evaluate the safety and effectiveness of new anticoagulants compared with warfarin in atrial fibrillation.

▢  Methods

To analyze the safety and effectiveness of antithrombotic agents, we conducted a retrospective cohort study using National Health Insurance Service’s health claim data, health insurance eligibility data, national health checkup data, and Korea National Statistical Office’s cause of death data.

Ⅰ. Analytical method of safety and effectiveness for new antiplatelet agents 

The study subjects were patients who were diagnosed as acute coronary syndrome (ACS) and were newly prescribed antiplatelet drugs during the study period (July 2012 – Dec 2015). Patients with previous cancer or cardiogenic shock, fibrinolytic therapy, and patients with dual anticoagulant therapy were excluded.

The use of antiplatelet agents was defined as the case in which the antiplatelet agents were prescribed for more than 30 consecutive days. The initial date of medication (index date) was defined as the starting date of the first dose of the medicine on the statement during the study period. The main outcomes of safety included all bleeding requiring outpatient or hospitalization (any bleeding), such as the major bleeding, intracranial bleeding, and gastrointestinal bleeding. Main outcomes of effectiveness were defined as all-cause death, cardiovascular death, stroke, myocardial infarction, and composite measures of cardiovascular death, myocardial infarction and stroke. The definition period of clinical endpoint for safety and effectiveness was defined as the period from the beginning of the study to December 2015.

The risk of disease by antiplatelet drug usage was suggested using the Cox proportional hazard regression model after matching the propensity score  with the consideration of baseline characteristics of the patients. In addition, subgroup analysis based on sex, age, body mass index, hypertension, and diabetes mellitus were used to examine whether the effects of antiplatelet therapy were different in a particular population.

Ⅱ. Analytical method of safety and effectiveness for new anticoagulants

The study subjects were patients who were diagnosed with atrial fibrillation (AF) and were newly prescribed anticoagulant during the study period (July 2015- Dec. 2016). Patients with valvular atrial fibrillation or CHA2DS2-VASc score less than 2, patients with previous thromboembolism or renal dialysis, patients with dual anticoagulant therapy, and patients with anticoagulant usage of less than 30 days were excluded.

The use of anticoagulants was defined as the case in which the anticoagulant was prescribed for more than 30 consecutive days. effectiveness outcomes include all-cause death, cardiovascular death, ischemic stroke, systemic embolism, and myocardial infarction. The primary effectiveness outcome was defined as the composite occurrence of the ischemic stroke or systemic embolism. Safety outcomes included any bleeding, major bleeding, intracranial bleeding, and gastrointestinal bleeding. The safety and effectiveness events were defined as from the beginning of the study to July 2017.

The risk of disease by anticoagulants use, we used the Cox proportional hazards regression model to estimate the hazard ratio (HR), and all risk analysis results were presented after correction of the propensity score. In addition, we analyzed subgroups according to the anticoagulant dosage and presence of history of stroke. The effectivenes and safety of anticoagulant use in patients who were less than 75 years old without chronic kidney disease were analyzed.

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요약문 i

Executive Summary ⅵ

I. 서론 1

  1. 연구배경 및 필요성 1

    1.1. 급성관상동맥증후군 및 심방세동 1

      가. 급성관상동맥증후군 1

      나. 심방세동 5

    1.2. 항지혈제 9

      가. 항혈소판제 9

      나. 항응고제 11

  2. 연구의 필요성 15

  3. 연구 목적 16

    3.1. 급성관상동맥증후군에서 새로운 항혈소판제 16

    3.2. 심방세동에서 새로운 항응고제 17

II. 선행연구 18

  1. 항혈소판제 18

    1.1. 무작위배정 임상시험연구 18

    1.2. 임상(real-world) 자료를 분석한 연구 19

  2. 항응고제 24

    2.1. 무작위배정 임상시험연구 24

    2.2. 임상(real-world) 자료를 분석한 연구 25

III. 관상동맥증후군에서 새로운 항혈소판제 35

  1. 연구방법 35

    1.1. 자료원 35

    1.2. 연구설계 36

      가. 연구대상자 36

      나. 공변량 37

      다. 결과지표 정의 37

    1.3. 통계분석방법 38

  2. 연구결과 40

    2.1. 대상자 선정 40

    2.2. 대상자 기저특성 41

      가. 전체 대상자 41

      나. 매칭 대상자 41

    2.3. 항혈소판제 사용에 따른 임상결과 48

      가. 항혈소판 사용에 따른 안전성 48

      나. 항혈소판 사용에 따른 임상적 효과성 48

    2.4. 하위그룹 분석결과 53

IV. 심방세동에서 새로운 항응고제 57

  1. 연구방법 57

    1.1. 자료원 57

    1.2. 연구설계 58

      가. 연구대상자 58

      나. 항응고제 사용 정의 59

      다. 결과지표 정의 59

      라. 공변량 60

    1.3. 통계분석 61

      가. 통계분석 방법 61

      나. 하위그룹 분석 62

      다. 민감도 분석 62

  2. 연구결과 63

    2.1. 대상자 선정 63

    2.2. 항응고제 사용현황 64

    2.3. 대상자 기저특성 64

      가. 전체 대상자 특성 64

      나. 성향점수 보정 후 대상자 특성 65

    2.4. 항응고제 사용에 따른 임상결과 69

    2.5. 하위그룹 및 민감도 분석결과  78

      가. 하위그룹 분석: 항응고제 용량별 78

      나. 하위그룹 분석: 뇌졸중 과거력 여부 83

      다. 민감도 분석: 75세 미만이면서 만성 신장질환이 없는 군 88

V. 고찰 93

  1. 새로운 항혈소판제 93

  2. 새로운 항응고제 94

Ⅵ. 결론 및 정책제언 98

Ⅶ. 참고문헌 99

Ⅷ. 부록 103

  부록 1. 항혈소판제 약물코드 정의 103

  부록 2. 항응고제 약물코드 정의 104

  부록 3. 결과변수 정의 105

  부록 4. 동반상병 및 약물코드 정의 107

  부록 5. TWANG method를 이용한 성향점수 보정후 항응고제 그룹간 balance 111

  부록 6. Real-World data를 이용한 선행연구 요약 112