▢ 연구 배경
폐표면활성제는 호흡곤란증을 개선시키는 작용을 하고, 미숙아에서 호흡곤란 증후군을 예방, 치료하기 위해 투여하고 있다. 폐표면활성제의 투여방법은 크게 예방적 투여방법과 선택적 투여방법 두 가지로 나눌 수 있다. 현재 보험급여 기준은 출생체중 1,250 g 이하 또는 임신나이 30주 미만의 미숙아에게 출생 후 2시간 이내에 폐표면활성제를 예방적으로 1회 투여한 것을 건강보험급여로 인정하고 있다(급여전환일, 2011년 1월).
하지만, 최근 다기관 임상시험 연구결과에서는 신생아 호흡곤란 증후군이 예상되는 (초)미숙아에게 조기 지속적 양압환기(early initiation of continuous positive airway pressure, CPAP) 사용과 선택적 폐표면활성제 투여(selective surfactant administration)를 동시에 적용할 경우 예방적 폐표면활성제 투여보다 더 이점이 있다고 보고하고 있다. 선택적 폐표면활성제 투여는 불필요한 기관내 삽관과 폐표면활성제의 투여를 예방할 뿐만 아니라 사망과 만성폐질환을 감소하였다고 보고하였다. 또한, European Consensus Guidelines (2013 업데이트)에서는 예방적 폐표면활성제 투여 보다 조기 선택적 폐표면활성제 투여(early rescue surfactant)가 원칙이라고(should be standard) 권고하였다.
우리나라에서도 미숙아 출산에 대한 산전 및 출생 후의 적절한 관리가 잘 이루어지고 있는 실정이다. 이와 더불어 국내 보험인정기준에 의해 예방적 폐표면활성제 투여가 가능한 미숙아에게서, 산전 관리(산전 스테로이드 사용 등), 출산 환경(분만실에서 소생술 및 안정화 가능한 의료진, 시설 및 장비 여부), 그리고 출생 직후의 환자 상태(기관내 삽관 필요, 감염) 등을 고려하여 국내 폐표면활성제 치료 방법에 대한 검토가 필요하다.
▢ 연구 목적
본 연구에서는 신생아 호흡곤란 증후군이 흔한 미숙아에서 폐표면활성제의 선택적 사용과 예방적 사용에 따른 임상 경과, 사망 등 임상적 효과를 체계적 문헌고찰과 한국신생아네트워크(Korean Neonatal network, 이하 KNN) 자료를 이용하여 비교하고자 한다.
▢ 연구 방법
1) 체계적 문헌고찰
미숙아에서 폐표면활성제의 선택적 투여와 예방적 투여 간에 임상적 효과를 확인하기 위하여 체계적 문헌고찰을 수행하였다. 검색원은 국외 3개 데이터베이스(Medline, EMBASE, Cochrane library), 국내 5개 데이터베이스(KoreaMed, KMBASE, RISS, KISS, NDSL) 및 수기검색을 병행하였으며, 출판연도 및 언어에 제한을 두지 않았다. 문헌 선택은 사전에 정한 선택배제 기준에 따라 2명의 연구자가 독립적으로 검토한 뒤 의견 일치를 통하여 최종 문헌을 선택하였다. 최종 선택문헌의 비뚤림 위험 평가는 Cochrane RoB 도구를 보완하여 기저특성 불균형, 교란변수 영역을 추가하여 평가하였으며, 양적합성이 가능할 경우 메타분석을 수행하였다.
2) KNN 자료분석
미숙아에서 폐표면활성제의 선택적 사용과 예방적 사용에 따른 임상적 효과의 비교를 위해 KNN 레지스트리 데이터를 활용하여 후향적 코호트(retrospective cohort)를 구축하고, 2013년 1월 ~ 2015년 12월 사이에 KNN에 등록된 임신나이 30주 미만, 또는 출생체중 1,250 g 이하에 해당하는 신생아 호흡곤란 증후군의 고위험군 미숙아를 연구 대상자로 선정하였다.
분석대상자의 중재군은 폐표면활성제의 선택적 사용군(selective treatment)으로, 대조군은 예방적 사용군(prophylactic treatment)으로 설정하였다. 폐표면활성제 예방적 사용군은 신생아 호흡곤란 증후군 발생 고위험군 미숙아 중 증상의 발현 유무에 관계없이 폐표면활성제를 무조건적으로 투여한 군이고, 폐표면활성제를 예방적으로 투여할 수 있는 대상군이지만 예방적으로 사용하지 않고, 신생아 호흡곤란 증후군의 증상 발생 후 치료 목적으로 폐표면활성제 투여를 하는 군을 선택적 사용군으로 정의하였다.
1차 결과지표는 1) 병원 퇴원 전 사망, 2) 신생아 사망, 3) 병원 퇴원 전 사망 또는 생존자 중 기관지폐이형성증(bronchopulmonary dysplasia, BPD) 4) 신생아 사망 또는 생존자 중 BPD 발생으로, 2차 결과지표는 BPD, 패혈증, 동맥관 개존증, 공기누출 증후군, 뇌실내 출혈, 뇌실내 출혈 후 수두증, 뇌실주위 백질연화증, 폐동맥 고혈압, 미숙아 망막증, 미숙아 망막증 수술, 괴사성 장염, 대량 폐출혈 발생으로 정의하였다.
하위그룹은 임신나이, 출생체중, 임신나이와 출생체중 조합, 산전 스테로이드 사용완료 여부, 임신나이와 산전 스테로이드 사용완료여부의 조합에 따라 수행하였다.
예방적 폐표면활성제와 선택적 폐표면활성제 두 군 간의 기저특성의 차이에 따른 결과변수의 편향을 제거하기 위해 성향점수 층화-매칭을 수행하였으며 산전 스테로이드 사용 여부, 임신나이, 출생체중을 적용하여 층을 구분하고, 로지스틱 회귀분석으로 성별, 아프가 점수, 분만방식, 조기 양막파수, 조직학적 융모양막염, 초기 소생술 여부를 고려하여 성향점수를 산출하여 일대일 매칭을 시행하였다. 주요 분석 결과는 매칭 전, 후 결과를 모두 제시하였으며, 조건부 로지스틱 회귀분석(conditional logistic regression)을 수행하여 오즈비(odds ratio) 추정하였고, 95% 신뢰구간(confidence interval, CI) 및 유의확률(p-value)을 함께 제시하였다.
▢ 연구 결과
● (체계적 문헌고찰) 신생아 호흡곤란 증후군의 치료로서 폐표면활성제의 예방적 투여가 모든 경우의 사망과 신생아 사망을 유의하게 감소시켰다. 하지만 하위군 분석을 한 결과, 다음과 같은 경우에는 1) 최근 신생아중환자실 진료의 발전에 따라 (2001년 이후 출판문헌 대상 분석 결과), 2) 좀 더 성숙한 미숙아에서 (임신나이 30주 이상 대상자의 분석 결과), 3) 산전 스테로이드 사용에 따라 (50% 이상의 산전 스테로이드 사용의 경우 분석), 4) 출생 직후 CPAP을 이용한 양압 환기를 시행함으로써 (보조 호흡방식으로 CPAP을 사용한 경우 분석) 예방적 투여군에서 사망률 감소에 대한 통계적 유의성이 사라졌다.
● (KNN 레지스트리 분석) 전체대상자에서 퇴원 전 사망발생에 대한 로지스틱 회귀모형을 적용한 분석결과 폐표면활성제의 선택적 사용군이 예방적 사용군에 비해 통계적으로 유의하게 오즈비가 높은 것으로 나타났다.
● 하위군 분석에서 임신나이 30주 이상에서는 퇴원 전 사망, 신생아 사망, 생존자 중 BPD 등 모든 일차 결과지표에서 두 군간 차이가 없었다. 임신나이 30주 이상이면서 출생체중 1,250 g 미만인 미숙아에서는 모든 결과지표가 선택적 사용군과 예방적 사용군 간의 차이가 없었다. 임신나이 30주 이상이면서 산전 스테로이드가 완료된 미숙아에서는 모든 결과지표가 선택적 사용군과 예방적 사용군 간의 차이가 없었다.
1) 체계적 문헌고찰
미숙아의 호흡곤란 증후군에서 폐표면활성제의 예방적 사용과 선택적 사용에 따른 임상적 효과를 비교하기 위해 체계적 문헌고찰을 시행하였다. 문헌 검색 및 선정 과정을 통해 모두 16건의 문헌이 최종 분석에 포함되었으며, 이 중 1건이 국내, 15건이 국외에서 수행한 연구로 12건이 무작위배정비교임상연구이었고 4건이 비무작위배정비교임상연구이었다.
폐표면활성제의 선택적 사용은 모두 신생아 호흡곤란 증후군이 확진된 이후 폐표면활성제가 투여되었고, 예방적 사용은 출생 직후 또는 출생 2시간이내에 신생아 호흡곤란 증후군의 진단 없이 폐표면활성제가 투여되었다. 산전 스테로이드 사용이 50%가 넘는 문헌은 3편이었으며, 선택적 사용에 있어 최근의 치료법인 CPAP을 병용한 문헌은 5편이었다. 산전 스테로이드의 투여 및 CPAP의 사용과 같은 최신의 치료법을 이용한 문헌은 주로 2000년대 이후 발표된 논문이었다.
메타분석 결과, 모든 원인 사망은 폐표면활성제 예방적 사용군의 경우 사망률이 유의하게 낮았으나, 하위군 분석을 한 결과, 2001년 이후 출판된 문헌, 임신나이 30주 이상의 경우, 50% 이상의 산전 스테로이드 사용의 경우, 보조 호흡방식으로 CPAP을 사용한 경우 모두에서 선택적 사용군과 예방적 사용군에서 사망률의 유의한 차이는 없었다.
신생아 사망에 대해서도 폐표면활성제 예방적 사용군에서 사망률이 유의하게 낮았으나, 하위군 분석을 통해 2001년 이후의 연구, 임신나이 30주 이상의 경우, 보조 호흡방식으로 CPAP을 사용한 경우에서는 선택적 사용군과 예방적 사용군에서 유의한 차이를 보이지 않았다. 퇴원 전 사망에 대해서는 폐표면활성제 선택적 사용군과 예방적 사용군에서 유의한 차이를 보이지 않았다.
기관지폐이형성증(생후 28일 이상 산소 사용), 만성폐질환(월경 후 나이 36주에 보충용 산소 사용)의 발생에 대해서는 폐표면활성제의 선택적 사용군과 예방적 사용군에서 유의한 차이를 보이지 않았다.
기관지폐이형성증 혹은 신생아 사망에 대한 연합 지표에 대해서는 폐표면활성제 예방적 사용군에서 발생이 유의하게 낮았으나, 하위군 분석의 결과 2001년 이후 출판 문헌, 임신나이 30주 이상의 경우, 50% 이상의 산전 스테로이드 사용의 경우, 보조 호흡방식으로 CPAP을 사용한 경우 모두에서 선택적 사용군과 예방적 사용군에서 유의한 차이를 보이지 않았다.
그 밖에 공기누출 장애, 폐출혈, 동맥관 개존증, 폐동맥고혈압, 패혈증, 신생아 괴사성장염, 뇌실내출혈, 뇌실주위 백질연화증, 미숙아 망막증, 폐렴의 발생에 대해서는 폐표면활성제 선택적 사용군과 예방적 사용군에서 유의한 차이를 보이지 않았다.
본 연구에 포함된 추적관찰 연구는 총 3편으로 추적관찰 기간에 따라 1년이 1편, 2년이 1편, 학령기인 4.5~8년이 1편이었다. 1년의 추적관찰의 결과로는 성장, 신경학적 결과 및 발달 결과를 비교하였으며, 결과는 두 군에서 유사하게 나타났다. 2년의 추적관찰로는 미숙아 망막증 발생 결과를 보았고, 두 군에서 보인 급성 미숙아 망막증 최악의 단계 환자수에 유의한 차이는 없었다. 학령기까지 추적관찰 한 결과로는 폐 및 신경발달 결과를 보고하였는데, 폐 기능은 예방적 사용군에서 78%, 선택적 사용군에서 75%가 비정상으로 판단되었으며, 신경학적 검사결과에서 뇌성마비를 가진 아동은 예방적 사용군 11%, 선택적 사용군 9.3%, 70미만의 평균 인지기능지수를 나타낸 아동은 예방적 사용군 18%, 선택적 사용군 20%으로 두 군에서 유사하게 나타났다.
2) KNN 자료분석
2013년 ∼ 2015년 KNN에 등록된 신생아 자료를 이용하여, 출생체중 1,250 g 이하 또는 임신나이 30주 미만을 대상자로 선정한 결과, 폐표면활성제 선택적 사용자는 1,286명, 예방적 사용자는 3,167명이었다. 4,453명의 기저특성을 고려하여 성향점수를 이용한 층화-매칭을 시행하였다. 층화-매칭대상자는 각각 1,027명으로 매칭률이 80%이었다.
매칭 후 대상자에서 퇴원 전 사망은 선택적 사용군이 138명(13.4%), 예방적 사용군이 106명(10.3%)이었고, 초기소생술 사용, 임신나이, 출생체중을 보정한 다변량 조건부(로지스틱) 회귀분석 결과에서는 오즈비가 1.52배(95% CI 1.11~2.06)로 통계적으로 유의하게 선택적 사용군이 높았다.
임신나이에 따른 하위군 분석 결과, 임신나이 28주 미만에서는 퇴원 전 사망 발생 오즈비가 선택적 사용군이 통계적으로 유의하게 높았으나, 임신나이 28주 이상에서는 퇴원 전 사망과 신생아 사망은 예방적 사용군과 선택적 사용군의 차이가 없었다(매칭 후 결과: 퇴원 전 사망 - 임신나이 28-30주 미만 OR 0.8, 95% CI 0.45-1.44, 임신나이 30주 이상 OR 1.24, 95% CI 0.46-3.36). 생존자 중 BPD 발생과 퇴원 전 사망 또는 생존자 BPD(연합지표) 그리고 신생아 사망 또는 생존자 BPD(연합지표)의 차이는 임신나이 30주 이상의 미숙아에서는 예방적 사용군과 선택적 사용군의 차이가 없었다.
출생체중에 따른 하위군 분석 결과, 1,250 g 이하의 하위군은 전체 연구대상자의 분석 결과와 거의 동일하게 분석되었다. 하지만 출생체중 1,250 g 초과인 미숙아에서는 예방적 사용군과 선택적 사용군의 사망할 오즈비는 차이가 없었고 다만 생존자 중 BPD 발생 오즈비는 예방적 사용군에서 통계적으로 유의하게 낮았다. 산전 스테로이드 사용 완료 여부에 따른 하위군 분석 결과는 전체 대상자 결과와 유사하였다.
임신나이 30주 이상이면서 출생체중 1,250 g 미만인 미숙아에서는 모든 결과지표가 선택적 사용군과 예방적 사용군 간의 차이가 없었다. 또한, 임신나이 30주 이상이면서 산전 스테로이드가 완료된 미숙아에서도 모든 결과지표가 선택적 사용군과 예방적 사용군 간의 차이가 없었다.
▢ 결론
우리나라에서는 미숙아의 신생아 호흡곤란 증후군의 치료에 있어, 출생체중 1,250 g 이하 또는 임신나이 30주 미만의 미숙아에게 폐표면활성제를 예방적으로 사용할 수 있도록 건강보험급여로 인정되고 있다. 이러한 치료 지침은 본 연구의 체계적 문헌고찰과 KNN 자료를 이용한 통계 분석에서도 타당하다고 판단된다.
하지만, 본 연구의 체계적 문헌고찰과 KNN 자료를 이용한 하위군 분석결과에 따르면, 최근 신생아중환자실 진료의 질 향상과 함께, 산전 스테로이드를 투여 받은, 좀 더 성숙하다고 간주할 수 있는 임신나이 30주 이상의 미숙아에게 출생 직후부터 지속적 양압환기를 시행한 경우에서는 예방적 사용과 선택적 사용의 임상적 결과 차이가 없는 것으로 나타났다. 최근 신생아중환자실에서 (초)미숙아에 대한 다양한 진료의 진전과 질 향상이 이루어지고 있는 상황을 감안해 볼 때, 이러한 미숙아에게 폐표면활성제를 일률적으로 예방적으로 사용하는 것에 비하여 미숙아의 개별적 특성에 따른 선택적 사용을 고려해볼 수 있다.
폐표면활성제를 예방적으로 사용하기 위한 무조건적인 기관삽관의 득과 실에 대한 고려와 더불어 미숙아 개별 특성 등을 종합적인 고려를 통한 합리적인 판단을 통해 폐표면활성제를 사용할 필요가 있다. 폐표면활성제 사용 기준으로 본 연구를 활용할 수는 있으나, 후향적 연구의 한계가 있기 때문에 결과해석에 주의가 필요하며, 이러한 한계를 극복하기 위해서는 무작위배정 비교임상연구가 필요하다.
▢ Background
Pulmonary surfactants improve dyspnea, and they are administered to preterm infants to prevent and treat respiratory distress syndrome. The use of pulmonary surfactants can be broadly classified into two categories: prophylactic surfactant use and selective surfactant use. Currently, the national health insurance system covers one round of prophylactic administration of pulmonary surfactants to preterm infants with a birth weight of less than 1,250 g or those born earlier than 30 weeks gestational age within two hours of birth (Transition to the benefit bracket, January 2011).
However, a recent multicenter clinical trial reported that performing both early initiation of continuous positive airway pressure (CPAP) and selective surfactant administration on (extremely) preterm infants anticipated to have infant respiratory distress syndrome (RDS) has superior benefits over prophylactic surfactant administration. Selective surfactant use not only prevented unnecessary endotracheal intubation and surfactant administration but also lowered mortality and chronic pulmonary disease. Further, European Consensus Guidelines (2013 update) recommend that early rescue surfactant, as opposed to prophylactic use of surfactant, should be standard.
In South Korea, appropriate prenatal and postnatal management for preterm birth is performed. In addition to current management, further review about surfactant treatment for preterm infants who are subject to reimbursement prophylactic use of surfactants is needed in consideration of prenatal management (e.g., steroid use), delivery environment (presence of medical staff, facility, and equipment 재전able of resuscitation and stabilization in the delivery room), and patient’s state immediately after birth (need for endotracheal intubation, infection).
▢ Purpose
This study aims to compare selective and prophylactic surfactant administration in terms of their clinical effects, such as clinical progress and mortality, in preterm infants who often have RDS based on a systematic review and data from the Korean Neonatal Network (KNN).
▢ Methods
1) Systematic review
A systematic review was conducted to examine the clinical effects of selective and prophylactic surfactant use on preterm infants. The search was made in three foreign databases (Medline, EMBASE, Cochrane library) and five Korean databases (KoreaMed, KMBASE, RISS, KISS, NDSL) as well as manually. No particular requirements were set for the year of publication and language. Articles were selected independently by two investigators according to the pre-established inclusion and exclusion criteria, and the final selections were made upon agreement between the two investigators. Risk of bias for the selected articles was assessed using the Cochrane RoB tool with baseline characteristic imbalance and confounding variables added, and meta-analysis was performed when quantitative synthesis was possible.
2) KNN data analysis
To compare the clinical effects of selective and prophylactic use of surfactants on preterm infants, the KNN registry data were used to establish a retrospective cohort. The subjects were set to preterm infants with a high risk of RDS who were born earlier than 30 weeks gestational age or with a birth weight of less than 1,250 g registered in KNN between January 2013 and December 2015.
The intervention group defined as selective treatment group, and the control group defined as prophylactic treatment group. The clinical definition of prophylactic surfactant treatment was surfactant treatment performed for prophylactic purposes in all preterm infants with a high risk of RDS regardless of the onset of symptoms. The clinical definition of selective surfactant treatment was surfactant treatment selectively performed only on preterm infants who developed the symptoms of RDS.
The primary outcome indices were: 1) death before hospital discharge, 2) neonatal death, 3) bronchopulmonary dysplasia (BPD) among survivors or those who died before hospital discharge, and 4) BPD among survivors or neonatal death. The secondary outcome indices were: sepsis, patent ductus arteriosus, air leak, intraventricular hemorrhage, intraventricular hemorrhage ≥ stage 3, peri-ventricular leukomalacia, pulmonary hypertension, retinopathy of prematurity (ROP), surgery for ROP, necrotizing enterocolitis, and massive pulmonary hemorrhage.
Subgroup analysis was performed in terms of gestational age, birth weight, combination of gestational age and birth weight, prenatal steroid use, and combination of gestational age and prenatal steroid use.
Stratification-matching was performed to eliminate the bias of outcome variables resulting from any differences of baseline characteristics between the selective and prophylactic treatment groups. Characteristics were stratified based on prenatal steroid use, gestational age, and birth weight. Then, 1:1 propensity scores matching was performed using a logistic regression including gender, Apgar score, mode of delivery, premature rupture of membranes, chorioamnionitis, and resuscitation. The pre- and post-matching results were presented for all major analytical results. Conditional logistic regression was performed to estimate odds ratios, which were presented with 95% confidence interval (CI) and p-value.
▢ Results
● A systematic literature review showed that prophylactic surfactant use as a treatment for RDS significantly reduced all types of death and neonatal death. However, subgroup analysis showed that the statistical significance of lowering death in the prophylactic treatment group was lost in the following cases: 1) according to the advances of NICU care (analysis of studies published after 2001), 2) in more mature preterm infants (analysis of infants born after 30weeks gestational age), 3) according to prenatal steroid use (analysis of cases involving more than 50% completion of prenatal steroid therapy), and 4) positive pressure ventilation using CPAP immediately after birth (analysis of cases in which CPAP was used to assist breathing).
● Analysis using a logistic regression model for death before hospital discharge showed that the selective treatment group had a significantly higher odds ratio than that of the prophylactic treatment group.
● In the subgroup analysis, there were no significant differences between the two groups in all primary outcome variables, including death before discharge, neonatal death, and BPD among survivors, in infants born after 30 weeks gestational age.
● There were no significant differences in all outcome indices between the prophylactic and selective treatment groups among infants born after 30 weeks gestational age with a birth weight below 1,250 g.
● There were no significant differences in all outcome indices between the prophylactic and selective treatment groups among infants born after 30 weeks gestational age with completion of prenatal steroid therapy.
1) Systematic review
A systematic literature review was performed to compare the clinical effects of prophylactic and selective use of surfactants on RDS of preterm infants. A total of 16 articles were included in the final analysis after literature search and selection process. One of them was a Korean study while 15 were foreign studies. Twelve were randomized controlled studies, while four were non-randomized controlled studies.
Selective treatment referred to surfactant administration after definitive diagnosis of RDS, and prophylactic treatment referred to surfactant administration within two hours of birth or immediately after birth without the diagnosis of RDS. Prenatal steroid use exceeded 50% in three studies, and CPAP, which is a recent treatment method, was performed in addition to selective surfactant treatment in five studies. Studies that performed prenatal steroid therapy and used latest treatment methods, such as CPAP, were mostly published after the year of 2000.
Meta-analysis revealed that death from all causes was significantly lower in the prophylactic treatment group, but in the subgroup analysis, the two groups showed no significant differences in death rate for studies published after 2001, cases involving preterm infants born after 30 weeks gestational age, cases involving more than 50% use of prenatal steroids, and cases involving the use of CPAP to assist breathing.
The prophylactic treatment group also had a significantly lower neonatal death rate, but the statistical significance was lost in subgroup analysis for studies published after 2001, cases involving more than 30 weeks gestational age, and cases involving the use of CPAP to assist breathing. There were no significant differences between the selective and prophylactic treatment groups in death rate before discharge.
There were also no significant differences between the selective and prophylactic treatment groups in the incidence of BPD (use oxygen for more than 28 days after birth) and chronic pulmonary disease (use supplementary oxygen at postmenstrual age 36 weeks).
Although the combined index for BPD or neonatal death was significantly lower in the prophylactic treatment group, but the statistical significance was lost in subgroup analysis for studies published after 2001, cases involving preterm infants born after 30 weeks gestational age, cases involving more than 50% of prenatal steroid use, and cases involving use of CPAP to assist breathing.
There were no significant differences between the selective and prophylactic treatment groups in air leak, pulmonary hemorrhage, patent ductus arteriosus, pulmonary hypertension, sepsis, necrotizing enterocolitis, intraventricular hemorrhage, periventricular leukodystrophy, retinopathy of prematurity (ROP), and pneumonia.
Three follow-up studies were included in this analysis. The follow-up periods were one year for one study and two years for another study, and the last study followed-up until school age (4.5–8 years of age). The one-year follow-up study compared growth, neurologic outcomes, and development outcomes and found similar results in both groups. The two-year follow-up study examined the incidence of ROP, and there were no significant differences in the number of patients with the worst stage of acute ROP between the two groups. The study that followed-up on the subjects until school age reported pulmonary and neurologic development outcomes. Pulmonary function was abnormal in 78% and 75% of prophylactic and selective treatment groups, respectively. About 11% and 9.3% of prophylactic and selective groups, respectively, had cerebral palsy, and 18% and 20%, respectively, had a mean cognitive function index of below 70, showing similar outcomes between the two groups.
2) KNN analysis
From the 2013–2015 KNN infant data, infants born with a birth weight of below 1,250 g or born earlier than 30 weeks gestational age were selected, resulting in 1,286 infants in the selective treatment group and 3,167 infants in the prophylactic treatment group. Stratification-matching was performed using propensity scores calculated in consideration of the baseline characteristics of these 4,453 infants. A total of 1,027 infants in each group were matched, showing a matching rate of 80%.
After matching, the number of infants who died before discharge was 138 (13.4%) in the selective treatment group and 106 (10.3%) in the prophylactic treatment group. In the multivariate conditional logistic regression after adjusting for use of resuscitation, gestational age, and birth weight, the selective treatment group had a significantly higher odds ratio (1.52, 95% CI 1.11, 2.06).
In the subgroup analysis with gestational age, the odds ratio for death before discharge was significantly higher in the selective treatment group among infants born before 28 weeks gestational age, but there were no significant differences in death before discharge between the two groups among infants born after 28 weeks gestational age (results after matching: death before discharge – born between gestational age 28-30 weeks OR 0.8, 95% CI 0.45-1.44, born after 30 weeks gestational age OR 1.24, 95% CI 0.46-3.36). There were no significant differences between the two groups in the incidence of BPD among survivors, death before discharge or BPD among survivors, and neonatal death or BPD among survivors.
In the subgroup analysis with birth weight, the results for the subgroup of infants born with a birth weight of below 1,250 g were almost identical to those of the whole-group analysis. Among infants born with a birth weight of greater than 1,250 g, however, the odds ratio for death did not significantly differ between the two groups, but the odds ratio for BPD among survivors was significantly lower in the prophylactic treatment group. The results of subgroup analysis with completion of prenatal steroid therapy were similar to those of the whole-group analysis.
There were no significant differences in all outcome variables between the selective and prophylactic treatment groups among preterm infants born after 30 weeks gestational age with a birth weight of below 1,250 g. Furthermore, there were also no significant differences in all outcome variables between the selective and prophylactic treatment groups among preterm infants born after 30 weeks gestational age who completed prenatal steroid therapy.
▢ Conclusion
The national health insurance of South Korea covers prophylactic surfactant use to treat RDS for preterm infants born with a birth weight of below 1,250 g or born before 30 weeks gestational age. Such treatment guideline is validated based on our systematic literature review and statistical analysis using KNN data.
However, our systematic literature review and subgroup analyses using KNN data revealed that there were no significant differences of clinical outcomes between selective use and prophylactic use of surfactants with advances of NICU care in recent years, among infants who were administered steroid before birth, among more mature preterm infants born after 30 weeks gestational age, and among infants who received CPAP since birth. Considering that significant progress and improvements have been made with the quality of various care in NICU for (extremely) preterm infants, selective surfactant use according to the individual characteristics of preterm infants, as opposed to a uniform prophylactic use on all preterm infants, may be an alternative.
Surfactant treatment should be administered upon reasonable judgment in clinical settings based on a comprehensive consideration of the pros and cons of prophylactic surfactant use through intubation and individual characteristics of preterm infants. The present study may be used as a basis of such selection, but interpretation of our findings should be done with caution due to the limitations of a retrospective design. Randomized controlled trials are needed in the future to address these limitations.
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