▢ 연구배경 및 목적

간염이 완치되는 경우는 매우 적기 때문에 거의 대부분의 간염환자는 평생 항바이러스 투약치료가 필요하다. 만성 B형간염 항바이러스제 치료 시 합병증 발생률은 연간 약 1% 미만으로 드물지만, 만성 B형간염 환자들은 평생 항바이러스 약제를 복용해야 하므로 장기간 약제복용에 따른 건강영향을 파악하는 것이 매우 중요하다. 국내외 선행연구에서 만성 B형간염 항바이러스제별로 여러 합병증에 대한 위험을 보고하였으나, 대부분 소규모 환자를 대상으로 단기 추적 관찰하는 데에 그쳤기 때문에 만성 B형간염 항바이러스제의 장기 사용에 따른 합병증 위험은 파악되지 않고 있다. 이에, 본 연구는 여러 공공자료원을 연계하여 만성 B형간염 항바이러스제 장기 사용 환자의 일차치료, 이차치료 약물요법별 합병증 위험도를 파악하고, 이를 기반으로 약물 안전성 모니터링 지표를 개발하고자 수행하였다.

▢ 연구방법 

만성 B형간염 항바이러스제 장기 사용 환자의 일차치료, 이차치료 약물요법별 합병증 위험도를 파악하고, 이를 기반으로 약물 안전성 모니터링 지표를 개발하고자 국민건강보험공단의 건강보험자료, 중앙암등록자료 및 통계청 사망자료를 연계하여 후향적 코호트 연구를 수행하였다. 

일차치료 약물요법의 연구대상자는 건강보험청구자료에서 엔테카비어 0.5mg/day와 테노포비어 300mg/day를 각각 6개월 동안 150일 이상 처방받은 경우로 연령, D형간염ㆍC형간염ㆍ급성바이러스간염ㆍ에이즈 진단, 입적일 이전 항바이러스제 사용, 장기이식ㆍ골수이식, 암ㆍ신부전 진단 등을 확인하여 제외기준을 적용하였다. 합병증 위험도인 결과지표 중 1차 결과(Primary outcome)는 간암이며, 2차 결과(Secondary outcome)는 사망 또는 간이식 및 신부전이었다. 합병증 위험도는 성, 연령, 사회경제적 상태, 요양기관 종류, 흡연, 간경화, 고혈압 등을 고려한 성향점수(Propensity Score, PS) 매칭 후 콕스비례위험모형을 적용하여 제시하였다. 

이차치료 약물요법의 연구대상자는 2012년부터 2014년까지 만성B형간염으로 의료이용을 하고, 항바이러스제 내성으로 아데포비어 또는 테노포비어를 6개월동안 150일 이상 처방받은 환자이다. 이 중 연령, D형간염ㆍC형간염ㆍ급성바이러스간염ㆍ에이즈 진단, 장기이식ㆍ골수이식, 암ㆍ신부전 진단 등을 확인하여 제외기준을 적용하였다. 결과지표 및 합병증 위험도는 일차치료 약물요법에서와 동일하게 정의하였고 산출하였다. 

의약품 안전사용을 위한 모니터링 지표 개발의 연구대상자는 건강보험청구자료에서 엔테카비어 0.5mg/day를 단독으로 6개월 동안 150일 이상 처방받은 환자로 선정하였다. 약물 순응도에 따른 임상결과 발생 여부를 확인하기 위하여 약물순응도(Proportion of days covered, PDC) 수준별로 세 군을 구분하였고, 제외기준 및 결과지표는 일차치료 약물요법에서와 동일하게 정의하였다. 결과지표는 콕스비례위험모형에 공변량 보정방법과 성향점수를 이용한 역확률가중치(Inverse Probability of Treatment Weighting, IPTW) 방법을 사용하여 제시하였다.

▢ 연구결과

일차치료 약물요법의 연구대상자는 37,925명이었으며 이중 엔테카비어군은 18,359명(48.4%), 테노포비어군은 19,566명(51.6%)이었고, 매칭 이후에는 두 군 각각 17,423명이었다. 100 person-year당 합병증(간암, 사망 또는 간이식, 신부전) 발생은 엔테카비어군이 테노포비어군보다 높았고, 콕스비례위험모형으로 분석한 결과에서도 합병증(간암, 사망 또는 간이식, 신부전) 발생 위험은 엔테카비어군이 테노포비어군보다 높았다.

이차치료 약물요법의 연구대상자는 29,480명이었으며 이중 아데포비어군은 10,227명(34.7%), 테노포비어군은 19,253명(65.3%)이었고, 매칭 이후에는 두 군 각각 10,227명이었다. 콕스비례위험모형으로 분석한 결과, 간암의 발생 위험은 아데포비어군에 비해 테노포비어군이 유의하게 낮았으나 사망 또는 간이식과 신부전 발생 위험의 경우에 두 군간 유의한 차이는 나타나지 않았다.

모니터링 지표 개발을 위한 연구대상자는 51,975명이었으며 이중 PDC를 기준으로 80% 미만 군은 9,689명(18.6%), 80~89%군은 10,197명(19.6%), 90% 이상 군은 32,089명(61.7%)이었다. 콕스비례위험모형으로 분석한 결과에서는 사망 또는 간이식과 신부전 발생 위험의 경우에 90% 이상 군이 다른 두 군에 비해 유의하게 낮았으나, 간암 발생 위험의 경우에는 세 군간 유의한 차이가 없었다. IPTW가 적용된 분석에서도 유사한 결과가 도출되었다.

▢  결론 및 정책적 제언

본 연구는 국내 공공자료원을 이용하여 실제 임상현장에서 만성 B형간염 환자의 일차치료 약물요법 및 이차치료 약물요법에 따른 합병증 발생의 위험도를 파악하였다. 일차치료군의 경우 간암 발생 위험도에는 비교군 간 유의한 차이가 없었으나 사망 또는 간이식 및 신부전 발생위험의 경우, 테노포비어군이 엔테카비어군보다 합병증 발생 위험이 적었다. 이차치료 약물요법에서는 테노포비어 단독ㆍ병용군이 아데포비어 병용군보다 간암 발생의 위험은 낮았으나 사망 또는 간이식 및 신부전 발생 위험의 경우에 군 간 유의한 차이가 나타나지 않았다. 모니터링 지표 개발을 위해 엔테카비어 사용 환자를 약물순응도에 따라 분석한 결과에서는 약물순응도 90% 이상인 군이 80~89%군, 80% 미만인 군에 비해 합병증 발생 위험이 낮았다. 본 연구는 전 국민을 포괄하는 자료원을 연계하여 대규모 만성 B형간염 환자를 대상으로 주요한 치료법이 간암, 사망 또는 간이식, 신부전 발생 위험에 미치는 영향을 평가하였기에 중요한 의학적 근거로 활용될 수 있을 것으로 판단된다. 다만 본 연구는 변수가 제한적인 공공자료원을 이용한 후향적 코호트 연구로서 한계점이 있기에 향후 발전적 연구를 위하여 충분한 임상변수 및 추적관찰 기간이 확보된 연구 수행이 반드시 필요할 것이다. 

▢ Background and Purpose

Complete cure for hepatitis is extremely difficult and only occurs in few cases. Therefore, majority of hepatitis patients require life-long antiviral treatment. Although the rate of complications from antiviral treatment in chronic hepatitis B patients is less than 1% annually, it is crucial to understand the effects of long-term antiviral medication on the patients’ health conditions. Previous studies have reported potential risks of antiviral drugs against chronic hepatitis B, but the risks of long-term antiviral treatment remain unknown as majority of these studies had small cohort size and short follow-up duration. This study aimed to identify the risks of complications according to primary and secondary treatments in chronic hepatitis B patients under long-term antiviral treatment by using various public databases, and to develop a monitoring index for drug safety based on the observations.

▢ Methods 

We performed a retrospective cohort study with health insurance data from the National Health Insurance Corporation of Korea and death index database from National Cancer Center and Statistics Korea, in order to identify the risks of primary and secondary treatment complications in chronic hepatitis B patients under long-term antiviral treatment and develop a monitoring index for drug safety

The primary treatment group included patients who had prescriptions of Entecavir 0.5mg/day and Tenofovir 300mg/day for over 150 days in 6 months period based on the Health Insurance Claims data. Following categories were used to define the final exclusion criteria: age; hepatitis D or C; acute viral hepatitis or AIDS; antiviral treatment prior to index date; bone marrow or organ transplant; and cancer or renal failure. Primary outcome was hepatocellular carcinoma and secondary outcomes were death, liver transplantation, and renal failure. Risks of complication were estimated using Cox proportional hazards model after propensity score (PS) matching based on gender, age, socio-economic status, type of medical institution, smoking, liver cirrhosis, and hypertension.

The target population for the secondary treatment was composed of patients who received medical care for chronic hepatitis B between 2012 and 2014 as well as prescribed either second-line adefovir or second-line tenofovir for over 150 days in 6 months due to antiviral drug resistance. Following categories were used to define the final exclusion criteria: age; hepatitis D or C; acute viral hepatitis or AIDS; bone marrow or organ transplant; and cancer or renal failure. Primary/secondary outcomes and risks of complication were calculated using the same method as primary treatment. 

Subjects included in the study to develop a monitoring index for drug safety were the patients who were prescribed with Entecavir 0.5mg/day alone for over 150 days in 6 months period, according to the National Health Claims data. In order to confirm clinical outcomes based on drug compliance, the subjects were divided into three groups based on the proportion of days covered (PDC). Exclusion criteria and outcomes were identical to the primary treatment assessment. Cox proportional hazards model with covariate adjustment and inverse probability of treatment weighting (IPTW) were applied for final outcomes

▢ Results

The number of subjects in primary treatment assessment was 37,925, where 18,359 (48.4%) were in Entecavir group and 19,566 (51.6%) were in Tenofovir group. After matching, there were 17,423 subjects in each group. Prevalence of complication per 100 person-year (liver cancer, death or liver transplantation, or renal failure) was higher in Entecavir group. Furthermore, based on the results from Cox proportional hazards model, the risk of complications (liver cancer, death or liver transplantation, or renal failure) appeared to be higher in Entecavir group compared to Tenofovir group.

The number of subjects in secondary treatment assessment was 29,480, where 10,277 (34.7%) were in Adefovir group and 19,253 (65.3%) were in Tenofovir group. After matching, there were 10,227 subjects in each group. .The risk of liver cancer was significantly higher in Adefovir group, compared to Tenofovir; however, there was no significant difference in the risk of death or liver transplantation or renal failure between two groups.

The number of subjects for the development of monitoring index was 51,975, with 9,689 (18.6%) subjects in <80% group, 10,197 (19.6%) subjects in 80 – 89% group, and 32,089 (61.7%) subjects in ≥90% group based on PDC. The risks of death, liver transplantation, and renal failure were significantly lower in ≥90% group compared to the other two groups, but no significant difference was observed for the risk of liver cancer. Similar result was deduced even after applying IPTW.

▢ Conclusion and Suggestions for Policy

This study assessed the risks of complication according to primary and secondary treatments in chronic hepatitis B patients by using various public databases. In case of the primary treatment group, the risks of death, liver transplantation or renal failure were significantly lower in Tenofovir group than Entecavir group while there were no significant difference in the risk of liver cancer in the primary treatment group. In case of the secondary treatment group, the risks of liver cancer were significantly lower in Tenofovir group (alone or concomitant) than Adefovir group (concomitant); however, no significant differences were found in the risk of death, liver transplantation or renal failure between two groups. From the analysis – in order to develop a monitoring index – on the patients prescribed with Entecavir who were categorized based on PDC, the risk of complication was lower in ≥90% group compared to the other two (80 – 89% or <80%) group. Since this study utilized data from large databases that include all citizens in Korea, we believe that our analysis on the effects of primary and secondary treatments on the risk of complications (liver cancer, deaths, liver transplantation, or renal failure) in large-scale chronic hepatitis B patients can be used as a crucial medical basis when choosing the treatment for different individuals. However, since there are limitations in this study – such as retrospective nature of the study based on public databases with limited variables – additional studies with adequate clinical variables and longer follow-up period must be performed to validate our findings.

요약문 ⅰ

Ⅰ. 서론 1

  1. 연구 배경 1

  2. 연구 목적 3

Ⅱ. 선행연구 및 현황 5

  1. 만성 B형간염 개요 및 항바이러스제 요법 5

    1.1 개요 5

    1.2 약물요법 6

  2. 만성 B형간염 항바이러스제 장기사용과 합병증 위험 9

    2.1 항바이러스제 장기사용의 필요성 9

    2.2 만성 B형간염 항바이러스제 장기사용과 합병증 발생 10

Ⅲ. 연구 방법 15

  1. 자료원 15

  2. 연구대상자 및 약물사용 정의 17

    2.1 일차치료 약물요법 17

    2.2 이차치료 약물요법 18

    2.3 약물 순응도 20

  3. 결과지표 22

  4. 공변량 23

  5. 통계분석 24

Ⅳ. 연구 결과 26

  1. 일차요법 26

    1.1 대상자 선정 26

    1.2 대상자 기저 특성 27

    1.3 분석 결과 35

  2. 이차요법 38

    2.1 대상자 선정 38

    2.2 대상자 기저 특성 38

    2.3 분석 결과 47

  3. 모니터링 지표 개발 50

    3.1 대상자 선정 50

    3.2 대상자 기저 특성 51

    3.3 분석 결과 54

Ⅴ. 고찰 및 결론 62

  1. 요약 62

  2. 고찰 62

  3. 연구 의의 및 한계점 63

  4. 결론 및 제언 64

Ⅵ. 참고문헌 65

Ⅶ. 부록 67