백혈구조혈인자는 인체의 면역 작용에 중요한 백혈구의 수를 증가시키는 약제이다. 항암 치료를 받거나 골수이식을 받는 경우 일시적인 백혈구 감소증이 발생하게 되는데 특히 호중구의 감소가 두드러지게 나타난다. 이러한 호중구감소증 상태는 외부의 감염에 취약하기 때문에 호중구감소증을 예방하거나 혹은 그 기간을 줄이기 위한 목적으로 예방적 백혈구조혈인자가 사용될 수 있다.

환자에게 예정된 항암치료가 호중구감소성 발열이 발생할 확률이 20% 이상으로 알려진 치료의 경우, 예방적 목적의 백혈구조혈인자의 사용이 도움이 된다. 또한 호중구감소성 발열이 발생할 확률이 10-20% 정도로 알려진 치료의 경우에는 여러 가지 위험 인자 여부,즉 고령이거나 이전에 호중구감소성 발열이 발생한 적이 있거나 방사선 치료를 받은 적이 있거나 호중구감소성 발열이 잘 발생하는 것으로 알려진 동반질환이 있는 경우에 예방적 백혈구조혈인자 사용을 고려할 수 있다. 호중구감소성 발열의 발생 확률이 10% 미만인 경우에는 예방적 백혈구조혈인자의 사용이 큰 도움이 되지 않는다.

연구 배경 및 목적

백혈구조혈인자는 주로 골수 내의 호중구 분화, 성숙, 활성화를 촉진하는 약제로 다양한 원인에 의해 발생하는 호중구감소증의 기간을 감소시키고 감염의 발생을 줄여주는 것으로 알려져 있다. 미국, 유럽 등에서 최근에 발표되는 치료 지침들은 호중구감소성 발열의 발생 빈도가 20% 이상인 것으로 알려진 항암화학요법을 받는 경우에는 백혈구조혈인자를 이용한 호중구감소성 발열의 예방을 권장하고 있다.

연구 방법

대한암학회, 대한혈액학회, 한국임상암학회 및 대한암학회 산하 대한항암요법연구회의 추천을 받은 전문가와 방법론 전문가로 치료지침 개발 위원회를 구성하였다. 치료지침 개발 위원회가 주축이 되어 외국의 주요 치료 지침들을 수집하고 이를 바탕으로 agree 도구를 이용하여 국내에 수용 개작할 치료지침을 선정하였다.

이와 함께 국내 환자들의 항암치료 관련 호중구감소성 발열의 역학을 파악하기 위해서 주요 대학병원의 의무기록 분석을 시행하였으며 유방암, 림프종, 두경부암의 항암화학요법 관련 호중구감소성 발열의 발생에 대해 자료를 수집하였다. 또한 비교적 많은 환자들의 자료가 수집되고 예방적 백혈구조혈인자의 사용 효과를 확인할 수 있었던 유방암 환자들을 대상으로 예방적 백혈구조혈인자 사용의 비용 평가를 시행하였다.

위의 두 가지 자료를 종합하여 eortc 치료지침을 바탕으로 국내 실정에 맞는 예방적 백혈구조혈인자 사용의 권고안에 대한 합의를 도출하고 이에 대해 전문가 자문을 통해 국내에 수용 가능성 여부를 판단하였다.

연구 결과

3인의 평가자가 agree 도구에 대해 응답하였고 이를 상대점수화 하였다. 개발의 엄격성 면과 편집의 독립성에서 높은 점수를 받은 eortc 치료지침을 수용 개작의 주요 내용으로 결정하였다.

의무기록 분석의 경우 각각의 치료법에 따른 호중구감소성 발열의 발생빈도는 다음과 같다: 유방암의 adriamycin + cyclophosphamide (ac) 치료가 11.1%, docetaxel + adriamycin (da) 치료가 20.1%, 림프종의 cyclophosphamide + adriamycin + vincristin + prednisolone (chop) 치료가 34.8%, rituximab+chop (r-chop) 치료가 22.1%, 두경부암의 docetaxel+5-fu+cisplatin (dfp)치료는 18.4% 의 빈도를 보였다.

da 치료의 결과를 바탕으로 예방적 백혈구조혈인자의 비용평가를 시행한 결과 예방적 백혈구조혈인자를 사용한 경우가 예방을 하지 않은 경우에 비하여 전체 비용의 감소 효과를 보였다.

이상을 바탕으로 다음과 같은 권고안을 제시할 수 있었다.

1. 호중구감소성 발열을 증가시키는 환자관련 위험인자를 파악하여야 하고 이러한 위험인자는 고령, 진행된 병기, 이전의 호중구감소성 발열의 과거력, 백혈구조혈인자 예방 여부, 예방적 항생제 사용 여부이다.

2. 호중구감소성 발열의 위험을 증가시키는 항암화학요법이 있으며 이러한 항암화학요법 치료시 주의가 필요하다.

3. dose-dense 혹은 dose-intense 치료와 같이 완치가 목적이거나 항암제 용량의 감량이 나쁜 예후로 연결될 경우 예방적 백혈구조혈인자 투여가 필요하다.

4. 권고안 1, 2, 3을 바탕으로 호중구감소성 발열의 발생 위험이 20%이상인 경우 예방적 백혈구조혈인자의 사용을 권장하고 10-20% 가량이라면 환자의 특성 및 위험인자에 대한 평가 후 사용 여부를 결정한다.

5. 이미 호중구감소성 발열이 발생한 경우에 백혈구조혈인자의 사용여부는 적절한 치료에 반응하지 않거나 생명을 위협하는 감염증이 있는 환자에서 사용을 고려한다.

6. 백혈구조혈인자의 제형은 filgrastim, lenograstim, pegfilgrastim 등이 모두 사용 가능하다.

Introduction

Granulocyte colony stimulating factor (G-CSF) stimulates the proliferation of neutrophils in bone marrow. In clinical practice, it can be used in febrile neutropenic patients to reduce the duration of febrile neutropenia and infectious events. In recent years, guidelines developed in Europe or U.S. recommended that prophylactic G-CSF should be used in patients who received the cheomotherapeutic regimen that show the risk of febrile neutropenia over 20%. However, in Korea prophylactic use of G-CSF is prohibited due to reimbursement problem.

Methods

Multidisciplinary committee was formed with representatives from each academic society in oncology, hematology, and methodology. Using systematic methods, major guidelines for utilizing G-CSF were searched and selected. Selected guidelines were appraised by committee members with Appraisal of Guidelines for Research and Evaluation instrument (AGREE) tool.

The committee also collected clinical data of patients who were treated with cancer chemotherapy in university affiliated hospitals. Included type of cancer was breast cancer, lymphoma, head and neck cancer, and sarcoma. Data of baseline characteristics, the information related to febrile neutropenia, and that related to G-CSF use were collected. Because each hospital used different prophylactic strategy

(prophylactic use versus rescue therapy), cost-effectiveness analysis was done with neoadjuvant DA (docetaxel, adriamycin) regimen used in breast cancer.

Results

All of the major guidelines of Europe or U.S. recommend prophylactic use of G-CSF in patients who receive the cheomotherapeutic regimen that show the risk of febrile neutropenia over 20%. If the risk of febrile neutropenia is between 10 and 20%, prophylaxis may be considered according to patients-related risk factors such as age, previous episodes of febrile neutropenia, performance status, and so on. Accepting these major recommendations, the committee decided to adapt EORTC (European Organisation for Research and Treatment of Cancer) guideline because it won the highest scores in “rigour of development” domain.

In retrospective chart review, frequency of febrile neutropenia after each chemotherapeutic regimens was examined: AC regimen (adriamycin+cyclophosphamide) in breast cancer showed 11.1%, DA regimen (docetaxel+adriamycin) in breast cancer, 20.1%, CHOP regimen (cyclophosphamide+adriamycin+vincristin+prednisolone) in lymphoma 34.8%, R-CHOP (rituximab+CHOP), 22.1%, DFP (docetaxel+5-FU+cisplatin) in head and neck cancer, 18.4%, respectively. Prophylactic strategy showed smaller cost and fewer febrile neutropenia events than rescue strategy in neoadjuvant DA regimen.

Recommendations that the committee suggests were as follow:

1. Patient-related risk factors should be evaluated in the overall assessment of febrile neutropenia risk prior to administering each cycle of chemotherapy. Patient-related risk factors of febrile neutropenia are elderly patients (aged 65 and over), advanced stage of disease, experience of previous episode(s) of febrile neutropenia, lack of G-CSF use and lack of antibiotic prophylaxis.

2. Consideration should be given to the elevated risk of febrile neutropenia when using certain chemotherapy regimens that known to elevate the risk of febrile neutropenia.

3. In situations where dose-dense or dose-intense chemotherapy strategies have survival benefits, prophylactic G-CSF should be used as a supportive treatment.

4. When assessing febrile neutropenia risk, the clinician should take into account patient-related risk factors (recommendation 1), the chemotherapy regimen and associated complications (recommendations 2 and 3) and treatment intent (recommendation 3). If the patient is at ≥20% overall risk of febrile neutropenia, prophylactic G-CSF is recommended. When using chemotherapy regimens associated with a febrile neutropenia risk of 10–20%, particular attention should be given to the assessment of patient characteristics that may increase the overall risk of febrile neutropenia.

5. Treatment with G-CSF for patients with solid tumors and ongoing febrile neutropenia is indicated only in special situations. These are limited to those patients who are not responding to appropriate antibiotic management and who are developing life-threatening infections.

6. Filgrastim, lenograstim and pegfilgrastim have clinical efficacy and we recommend the use of any of these agents to prevent febrile neutropenia and febrile neutropenia related complications, where indicated.

Executive Summary

요약문

1. 서론

1.1 배경

1.2 연구의 필요성

1.3 연구목적

2. 선행연구 및 현황

2.1. 선행연구

3. 연구방법

3.1 치료지침 개발 위원회의 구성

3.2 임상 치료지침의 평가

3.2.1 AGREE 도구

3.2.2 평가자

3.2.3 평가 대상 치료지침

3.2.4 평가 방법 및 영역 점수 계산

3.3 의무기록 분석

3.3.1 의무기록 분석 대상 및 기간

3.3.2 변수

3.3.3 통계 분석 방법

3.3.4 비용 분석

3.4 국내 임상연구 문헌고찰을 바탕으로 한 호중구감소성 발열 발생 빈도

3.4.1 체계적 문헌고찰을 위한 검색

3.5 치료지침 개발

4. 연구결과

4.1 AGREE 평가 도구

4.2 주요 치료지침의 위험 인자 비교

4.2.1 3가지 치료 지침이 모두 위험인자로 제시하고 있는 요소

4.2.2 2가지 치료 지침에서 위험인자로 제시하고 있는 요소

4.3 백혈구조혈인자의 예방적 효과를 평가한 선행 체계적 문헌 고찰

4.4 의무기록 분석 결과

4.4.1 유방암

4.4.2 림프종

4.4.3 두경부암

4.5 국내 문헌 고찰을 바탕으로 한 임상 연구의 호중구감소성 발열 발생 빈도

4.5.1 유방암

4.5.2 림프종

4.5.3 췌장암

4.6 치료 지침

4.6.1 권장 등급 및 근거 수준

4.6.2 권고안 1: 호중구감소성 발열을 증가시키는 환자관련 위험인자

4.6.3 권고안 2: 호중구감소성 발열 위험을 증가시키는 항암화학요법

4.6.4 권고안 3: 항암화학요법을 위한 G-CSF 투여

4.6.5 권고안 4: 백혈구조혈인자 사용이 호중구감소성 발열의 위험성에 미치는 영향

4.6.6 권고안 5: 호중구감소성 발열이 있는 환자에서의 백혈구조혈인자 사용

4.6.7 권고안 6: 제형의 선택

4.7 전문가 의견

4.7.1 치료지침 개발 위원회 설문 조사

4.7.2 대한항암요법 연구회 consensus conference

5. 고찰

5.1 연구결과 요약 및 의의

5.2 연구의 한계

6. 결론 및 정책제언

7. 참고문헌