연구배경 및 목적

불명열은 입원이나 외래 방문으로 검사를 시행하였음에도 진단에 실패하여 3주 이상 38.3°c(101°F) 이상의 열이 지속되는 상태로, 일반적으로 그 원인은 감염, 비감염성 염증 질환, 종양 및 기타 등의 항목으로 구분한다. 불명열의 원인은 나이, 지역별 특성, 검사의 용이성, 의사의 경험, 조사 방법 및 시기에 따라 영향을 받으며, 진단 기술이 발달하고 선진국이 될수록 감염성 질환의 비율은 줄어들고 교원성 질환, 종양이나 기타 질환의 비율은 증가하는 경향을 보이는 것으로 보고되고 있다. 
불명열에 대한 진단 검사에 있어서 황금 기준은 없는 상태이며, 최종 진단은 과거력, 신체 검진 그리고 여러 일반혈액검사, 일반화학검사, 미생물검사, 병리조직검사, 핵의학 영상검사 등에 의해 결정된다. 그 중 양전자 단층 촬영은 양전자를 방출하는 방사성 동위원소에 표지된 대사물 혹은 약제를 투여하여 체내 분포를 영상화하는 기법으로 여러 가지 암의 진단이나 조직의 기능적 변화를 근거로 감염과 염증 병소를 발견하는데 있어 유용한 검사법이다. PET-CT는 양전자 단층 촬영과 전산화 단층촬영(CT)을 기계적으로 합친 것으로 병변 부위를 좀 더 정확히 국한시킴으로써 결과 판독의 정확도를 높이고 수술 결정 및 치료 부위, 조직 검사 부위를 결정하는데 유용하다. 현재 우리나라에서도 양전자 단층촬영 영상은 대부분 PET-CT를 사용하고 있다. 
불명열 원인 병소 발견을 위해 시행되는 FDG PET/PET-CT 검사의 임상적 타당성은 아직 확립되지 않았지만 최근들어 동 검사법의 진단 정확성에 대한 연구들이 활발히 출판되고 있어 동 연구에서는 불명열에서 FDG PET/PET-CT 검사의 원인 질환을 진단하는 정확성에 대한 기존 연구결과를 체계적으로 고찰하여 관련 임상 분야 전문가 및 환자들의 의사 결정에 도움이 되는 객관적 근거를 제공하고자 한다. 

연구방법

본 연구는 한국보건의료연구원의 신속근거평가프로그램인 RAPID를 통해 신속 체계적 문헌고찰 방법으로 수행되었다. 국외 데이터베이스는 Ovid-Medline, Ovid-EMBASE, Cochrane library를 이용하여 2012년 5월 24일 검색을 완료하였으며, 한국어로 출판된 관련 연구를 검색하기 위해 Koreamed, Kmbase를 이용하여 2012년 5월 23일 최종적으로 검색을 완료하였다.
문헌의 선택기준은 일반적인 불명열 환자를 대상으로 FDG PET/PET-CT 검사와 참고 비교검사법을 비교하고 진단 정확성을 분석할 수 있는 자료가 보고된 연구이었다. 문헌선택 과정과 자료추출 및 질 평가는 2명 이상의 연구자에 의해 독립적으로 수행하였고 의견 불일치가 있을 경우 제 3자와의 논의를 통해 합의를 이루었다. 진단법 연구에 대한 질 평가는 QUADAS-2 도구를 사용하였으며, 임상적 상황을 고려하여 FDG PET 검사와 FDG PET-CT 검사를 구분하여 분석을 시행하는 동시에 두 검사를 통합한 분석도 추가로 시행하였다.

연구결과

본 연구에 최종 포함된 문헌은 총 15편이었으며 분석에 포함된 환자는 총 592명이었다. FDG PET 검사의 진단 정확성 분석에 포함된 문헌은 6편이었고, FDG PET-CT 검사는 9편의 문헌을 토대로 분석되었다.

【FDG PET 검사】
6편 문헌의 민감도와 특이도를 바탕으로 한 SROC의 AUC는 0.7955이었으며 랜덤효과모형을 이용하여 메타분석을 시행한 결과 통합 진단 오즈비는 9.38 (95% CI 1.44-60.91)로 나타났다. 이변량 모형을 이용한 통합 민감도는 0.859 (95% CI 0.729-0.932)였으며 통합 특이도는 0.664 (95% CI 0.416-0.845)이었다. 통합 민감도와 특이도를 바탕으로 계산된 양성 우도비는 2.557 (95% CI 1.248-6.013) 음성 우도비는 0.212 (95% CI 0.080-0.651)이었다. 6편의 선택문헌에서 제시된 원인 병소 발견률 30-80% 범주에 따른 양성 예측도와 음성 예측도는 각각 52.3-91.1%, 54.1-91.7% 범위였다. 문헌들간 이질성의 잠재적 원인으로 나타난 대상 검사법 해석시의 눈가림을 공변량으로 포함한 이변량 모형 분석결과, 통합 민감도는 눈가림법 적용 연구와 적용되지 않았거나 기술이 되지 않은 연구 각각에서 0.900 (95% CI 0.725-0.969), 0.839 (95% CI 0.537-0.959)로 두 군간 차이는 유의하게 나타나지 않았으나 통합 특이도는 0.816 (95% CI 0.695-0.895), 0.344 (95% CI 0.173-0.567)로 두 군간 차이가 유의하게 분석되었다(p=0.013). 

세부질환별 진단의 정확성은 6편 개별 문헌에서의 진단 정확성만 검토되었다. 특징적으로 감염에서의 민감도는 25%로 보고된 1편(Kjaer 등, 2010)을 제외하면 75-100% 범위였으며 염증에서의 민감도는 67-100%, 종양에서는 모든 연구에서 민감도가 100%로 나타났다. 

【FDG PET-CT 검사】
FDG PET-CT 검사의 진단 정확성 평가에 최종 선정된 9편 문헌의 민감도와 특이도를 바탕으로 한 SROC의 AUC는 0.8071이었으며 랜덤효과모형을 이용한 메타분석결과 통합 진단 오즈비는 10.93 (95% CI 4.67-25.57)으로 나타났다. 이변량 모형을 이용한 통합 민감도는 0.838 (95% CI 0.715-0.914), 통합 특이도는 0.714 (95% CI 0.588-0.814)이었으며 이를 바탕으로 계산된 양성 우도비와 통합 음성 우도비는 각각 2.930 (95% CI 1.735-4.914), 0.227 (95% CI 0.106-0.485)로 나타났다. 9편의 선택문헌에서 제시된 원인 병소가 발견될 가능성을 근거로 30-80% 범주에 따른 양성 예측도와 음성 예측도는 각각 55.7-92.1%, 52.4-91.1% 범위였다.

세부질환별 진단의 정확성은 8편 개별 문헌에서의 진단 정확성만이 측정되었다. 특징적으로 감염에서의 민감도는 50-100% 범위였으며 염증에서의 민감도는 33%로 보고된 1편(Federici 등, 2010)을 제외하면 57-100%, 종양에서는 대부분 연구에서 민감도가 100%로 나타났다. 

【FDG PET/PET-CT 검사】
FDG PET과 PET-CT 검사의 통합 분석에 따르면 문헌 15편의 통합 진단 오즈비는 10.31 (95% CI 4.23-25.11)이었으며 AUC는 0.7978이었다. 통합 민감도는 0.844 (95% CI 0.760-0.902)였으며 통합 특이도는 0.681 (95% CI 0.553-0.787)이었다. 통합 민감도와 특이도를 바탕으로 계산된 양성 우도비는 2.646 (95% CI 1.700-4.235) 음성 우도비는 0.229 (95% CI 0.125-0.434)이었다. 원인 병소가 발견될 가능성(30-80%)에 따른 양성 예측도와 음성 예측도는 각각 53.1-91.4%, 52.2-91.1% 범위였다. 문헌들간 잠재적 이질성의 원인으로 나타난 공변량(대상 검사법 해석시 눈가림, 다기관 연구)을 포함하여 이변량 분석 결과, 통합 민감도는 83.7-94.3%, 통합 특이도는 66.5-84.6% 범위로 나타났으며 공변량의 세부군간 통계적으로 유의한 차이는 없었다.

세부질환별 진단의 정확성은 FDG PET과 PET-CT 검사 각각의 분석에서는 통합 측정치가 추정되지 않았지만 두 검사법을 통합한 분석에서는 일부 세부질환에서 이변량 모형으로 분석되어 감염질환에서의 통합 민감도는 0.790 (95% CI 0.673-0.873), 통합 특이도는 0.049 (95% CI 0.001-0.679)이었으며, 염증 질환에서의 통합 민감도는 0.736 (95% CI 0.633-0.819), 통합 특이도는 0.248 (95% CI 0.052-0.668)이었고, 종양과 진단없음에 대해서는 추정되지 않았다.

결론

동 연구는 불명열 환자에서 원인 병소를 발견하기 위해 시행되는 FDG PET 및 PET-CT 검사의 진단 정확성을 평가하였으며, 15편의 문헌적 근거를 바탕으로 FDG-PET 검사와 PET-CT 검사를 구분하여 분석하고 추가적으로 통합 분석한 결과, FDG-PET 및 PET-CT 검사는 불명열의 병소 발견에 대한 민감도가 높고 특이도도 중간정도인 검사법으로 나타났다.
불명열 환자에서 동 검사가 시행되는 질환군은 일차적인 검사법으로 원인이 발견되지 않는 특성을 지니므로 조기에 원인 질환을 발견하는 것이 중요하며 이런 임상적 특성을 고려할 때 동 연구결과에서 나타난 FDG PET이나 FDG PET-CT 검사의 불명열에 대한 진단 정확성은 좋은 편으로 사료된다. 그러나 두 검사법 개별 분석에 포함된 연구의 수가 적기 때문에 진단법 연구가 가지는 다양한 이질성을 조사하는 것뿐 아니라 통합분석이 가지는 검정력도 약하다는 한계가 있으므로 진단 정확성의 명확한 근거를 제공하는 추후 연구가 요구된다.

제언

최근 연구에서는 불명열 환자에서 FDG PET 및 PET-CT 검사가 생검과 배양 검사 등과 더불어 적시에 최종적 진단이 용이하게 함으로써 진단 과정에 중요한 역할을 하며, 일반적으로 높은 비용과 제한된 유용성이 한계로 지적되고 있으나 침습적 진단 검사의 시행 및 진단 목적을 위한 입원 기간과 진단에 소요되는 시간 등을 줄일 수 있다는 측면에서 시스템 구축이 선행된다면 비용 효과적인 검사가 될 수 있을 것으로 전망하고 있다. 또한 불명열에 대한 원인 질환을 조기에 진단함으로써 불필요하거나 추가적인 검사에서 야기될 수 있는 부작용 발생도 감소시킬 수 있다는 점도 강조되고 있다. 동 연구에서의 결과도 불명열 환자에서 FDG PET 및 PET-CT 검사를 원인 병소 진단을 위한 검사법으로 사용함으로써 위에서 언급한 임상적 잇점을 가져올 수 있다는 근거를 제공한다고 여겨진다. 그러나 이러한 임상적 유용성에 대한 확증적인 결론을 내리기 위해서는 전향적인 대규모 진단법 연구가 요구되며 세부 질환별 진단 정확성의 차이나 질병 특성별 임상적 유용성 등도 추후 정리될 필요가 있다.

Background and Purpose
 
Fever of unknown origin (FUO) is defined as temperature > 38.3℃ (101°F) on several occasions duration of fever of more than 3 weeks and failure to reach to diagnosis despite one week of inpatient investigations. In general, the causes of FUO have been grouped into four categories: infection or inflammation, non-infectious inflammatory disease, malignancies and miscellaneous. The age, geographic factors, physician’s experience, diagnosis methods, and the developmental status of the country could influence the spectrum of FUO. Infection is the most common cause of FUO, but the high percentage of cases with collagen disease, neoplasm in recent studies suggests the need to be aware of these likely causes of FUO.
In FUO, there is no diagnostic gold standard, and the final diagnoses are determined in a number of ways, including a comprehensive history, physical examination, laboratory tests, anatomical imaging modalities, and a nuclear medicine imaging. Positron emission tomography (PET) is a nuclear medicine imaging technique that detects pairs of gamma rays emitted by a positron-emitting radionuclide, which is introduced into the body on a biologically active molecule. It may detect biochemical changes in a tissue that can identify the onset of a disease process, and then has been successfully used to evaluate different malignant tumors. Positron emission tomography?computed tomography (PET-CT) is able to perform fusion of functional PET and anatomical CT images. In the diagnosis of FUO, Whole-body screening PET is used to provide the detailed metabolic and functional information of the foci while PET-CT offers more definitive anatomic and morphologic information. 
Several recent studies suggest that it will probably become the preferred diagnostic procedure, when a definite diagnosis cannot easily be achieved. However, the diagnostic accuracy of FDG PET/PET-CT in patients with FUO has varied across studies. Thus, this study aimed to  perform a systematic review and meta-analysis to examine the overall diagnostic performance of FDG-PET/PET CT in identifying the causal source of FUO.   
 
Methods
 
We searched potentially relevant studies using electronic databases  such as Ovid-Medline, Ovid-EMBASE and Cochrane library, as well as two local databases (KoreaMed, Kmbase) providing information on Korean medical research, from their inception to May, 2012.
Two reviewers independently evaluated titles, abstract and citations to assess potential relevance for full review and selected articles on the basis of predetermined selection criteria. The selection criteria were as follows: the patients examined in the studies had to have met the criteria for the definition of classical FUO; all the reference standards used in the individual studies were accepted; the reported primary data must have been sufficient to discriminate between the true positive (TP), false positive (FP), false negative (FN), and true negative (TN) results of FUO and to allow us to determine the sensitivity and specificity. Two independent reviewers extracted prespecified data from each studies using a standardized form. Disagreements between reviewers were resolved by discussion or in consultation with a third reviewer. The quality of the selected studies was assessed using Quality Assessment of Diagnostic Accuracy Studies-2 (QUADAS-2). Qualitative and quantitative analyses of studies were performed to compute and compare estimates of the diagnostic accuracy of FDG PET and FDG PET-CT and investigate the variability of results between studies.       .
 
Results
 
A total of 15 studies representing 592 patients were eligible for inclusion in this study, of which six were FDG-PET studies and 9 were FDG-PET/CT studies.
 
【FDG PET】
AUC of SROC based on the sensitivity and specificity of 6 literatures was 0.7955, and the pooled diagnostic odds ratio (DOR) was 9.38 (95% CI 1.44-60.91). Pooled sensitivity using the bivariate model was 0.859  (95% CI 0.729-0.932), and the pooled specificity was 0.664 (95% CI 0.416-0.845). The positive likelihood ratio (PLR) calculated based on pooled sensitivity and pooled specificity was 2.557 (95% CI 1.248-6.013) and negative likelihood ratio (NLR) was 0.212 (95% CI 0.080-0.651). The range of positive predictive values (PPVs) and negative predictive values (NPVs) according to 30-80% of the underlying etiologic lesion discovery rate were 52.3-91.1% and 54.1-91.7%, respectively.
 
For the diagnostic accuracy for each specific disease, the range of sensitivity in infection was 75-100% when excluding 1 literature (Kjaer et al., 2010) reported with 25%, and the sensitivity in inflammation was 67-100%, and the sensitivity in malignancies appeared as 100% from all the studies.   
 
【FDG PET-CT】
AUC of SROC based on 9 literatures was 0.8071, and the pooled DOR was 10.93 (95% CI 4.67-25.57). pooled sensitivity was 0.838 (95% CI 0.715-0.914), and the pooled specificity was 0.714(95% CI 0.588-0.814), and the PLR calculated based on pooled sensitivity and pooled specificity was 2.930 (95% CI 1.735-4.914) and the NLR calculated was 0.227 (95% CI 0.106-0.485). The range of PPVs and NPVs according to 30-80% prevalence of the underlying etiologic lesion were 55.7-92.1% and 52.4-91.1%, respectively. 
 
For the diagnostic accuracy for each specific disease, the range of sensitivity in infection was 50-100%, and the sensitivity in inflammation was 57-100% when excluding 1 literature (Federici et al., 2010) reported to have 33%, and the sensitivity in malignancies appeared as 100% from most of the studies.   
 
【FDG PET/PET-CT】
According to the integrated analysis of FDG PET and FDG PET-CT test, the pooled DOR of 15 studies was 10.31 (95% CI 4.23-25.11), and AUC was 0.7978. Pooled sensitivity was 0.844 (95% CI 0.760-0.902), and the pooled specificity was 0.681 (95% CI 0.553-0.787). The calculated PLR was 2.646 (95% CI 1.700-4.235) and calculated NLR was 0.229 (95% CI 0.125-0.434). The range of PPVs and NPVs according to 30-80% prevalence range were 53.1-91.4% and 52.2-91.1%, respectively.
As a result of analyzing bivariate including respective covariate (blindness upon analysis of target test interpretation, multi-center study) which appeared as the cause of potential heterogeneity between studies, pooled sensitivity appeared in a range of 83.7-94.3%, and pooled specificity 66.5-84.6%. There was no significant statistical difference between two subgroups (blind/non-blind or unclear; multi-center/single center) of each covariate. 
 
Although integrated measured values for the diagnostic accuracy of each specific diseases were not assumed in respective analysis of FDG PET and PET-CT test, some specific diseases were analyzed with bivariate model from the integrated analysis of two tests. Its pooled sensitivity was 0.790 (95% CI 0.673-0.873), and pooled specificity was 0.049 (95% CI 0.001-0.679) in infection. The pooled sensitivity was 0.736 (95% CI 0.633-0.819), and pooled specificity 0.248 (95% CI 0.052-0.668) in inflammatory diseases, and no estimations were given for malignancies and no-diagnosis. 
 
Conclusions
 
This study was to evaluate the diagnostic accuracy of FDG PET/PET-CT for the detection of the causes of FUO. We analyzed fifteen studies by test modality that collectively evaluated 592 patients in whom conventional diagnostic methods failed to detect the origin of their fever. FDG PET/PET-CT test appeared to have a high sensitivity and a moderate specificity for the detection of the causes of FUO.

The results of this study suggest that FDG PET/PET-CT are helpful in the diagnosis of the source of origin for patients with FUO and may play an important role in the assessment of patients with FUO, and provide the useful information with the help of other tests, such as biopsy and culture facilitate timely definitive diagnosis. However, since a limited number of studies are available in this study and those included studies were heterogeneous with respect to the aspect of study design, the method of interpretation of test result. More rigorous and larger prospective studies are needed to determine the diagnostic accuracy of FDG PET/PET-CT for patients with FUO.

요약문
1. 서론
1.1 연구배경
1.2 연구 필요성
1.3 연구목적
2. 선행연구 및 현황
2.1 체계적 문헌고찰 및 의료기술평가
2.2 국내·외 일차 연구
2.3 국내 건강보험 급여 현황
3. 연구방법
3.1 핵심질문 (PICO-TS)
3.2 문헌검색전략
3.3 문헌선택과정
3.4 자료추출
3.5 문헌의 질평가
3.4 자료분석
4. 연구결과
4.1 개요
4.2 질평가 결과 (QUADAS-2)
4.3 진단의 정확성
5. 고찰
5.1 연구결과 요약
5.2 기존문헌고찰
5.3 연구의 제한점
6. 결론 및 제언
6.1 결론
6.2 제언
7. 참고문헌
8. 부록
8.1 문헌검색현황
8.2 자료추출서식
8.3 선택문헌목록
8.4 배제문헌목록
8.5 근거 요약
8.6 약어
8.7 자문위원 활동 내역