□ 서 론

만성 기도질환에 쓰이는 흡입용 약제로는 흡입용 스테로이드제(inhaled corticosteroids, 이하 ICS)와 흡입용 기관지확장제(inhaled bronchodilators)가 있다. 흡입용 기관지확장제는 작용기전에 따라 베타2-항진제(beta-agonists)와 항콜린제(muscarinic antagonists)로 분류하며 작용시간이 짧은지(short acting) 상대적으로 긴지(long acting)에 따라서도 분류하여 SABA (short-acting beta-agonists), LABA (long-acting beta-agonists), SAMA (short-acting

muscarinic antagonists), LAMA (long-acting muscarinic antagonists)로 나눌 수 있다. 이런 흡입용 약제는 전신 투약에 비해 빠르고 높은 효과가 나타나며 전신적 부작용이 적게 발생하는 장점이 있다. 하지만, 기도와 폐의 국소 면역력이 떨어져서 폐렴과 결핵의 발생 위험을 높일 수 있고 그 밖에 국소적인 부작용이 발생할 가능성도 있으며, 폐에서 전신순환계로 약물이 흡수됨에 따라 상대적으로 적더라도 전신적인 부작용이 발생할 수 있다.

 

이에 본 연구에서는 흡입용 약제에 따른 국소적 및 전신적인 부작용에 대해 평가하고자 하였다. 흡입기 종류에 따른 흡입용 스테로이드제의 폐렴 발생 위험도를 비교 분석하고, 흡입용 약제들이 객혈, 임신유도 고혈압, 심혈관 질환(급성심근경색, 부정맥)과 같은 부작용 발생에 미치는 영향을 확인하였다.

 

□ 흡입기 종류에 따른 폐렴 발생

Ⅰ. 연구방법

흡입용 스테로이드제를 비롯한 흡입용 약제를 투여하기 위해 사용되는 흡입기구는 계량선량흡입기(metered dose inhaler, MDI)와 건조분말흡입기(dry powder inhaler, DPI)로 구분할 수 있는데, 이에 따른 종류에 따른 폐렴 발생을 비교하기 위해 건강보험심사평가원의 건강보험 청구자료를 활용하여 후향적 코호트 연구를 시행하였다. 약품군은 ICS군 과 ICS/LABA군을 별도로 분석하였다.

 

2009년 1월 1일부터 2011년 12월 30일 사이에 ICS(또는 ICS/LABA)를 단독으로 30일 이상 사용한 신환자를 대상으로 선정하였다. 그리고 약물을 시작하는 시점의 명세서 요양 개시일을 약물시작일(Initiation date)로 정의하고 추적관찰기간을 약물시작일 이후 180일로 정의하였다.

 

흡입기의 종류, 즉 DPI와 MDI에 따른 폐렴 발생 비교를 위하여 폐렴 발생은 폐렴 상병코드가 있으면서 응급실 방문 또는 입원이 발생한 경우로 정의하였으며, 성별, 연령을 비롯하여 폐렴 과거력, 호흡기질환, 찰슨 동반상병지수, 입원/외래이용, 요양기관 종별 등을 공변량으로 고려하였다. 흡입기 종류에 따른 폐렴 발생 위험은 콕스비례위험모형(Cox proportional hazard model)으로 분석하고, 위험비(hazard rario, HR)를 신뢰구간(confidence interval, CI)과 함께 제시하였다.

 

Ⅱ. 연구결과

2009년 1월 1일부터 2011년 12월 30일까지 ICS 신환자 중 DPI와 MDI를 동시에 사용한 사람을 제외한 최종 분석대상자는 DPI군 18,780명, MDI군 44,855명이었으며, 두 군의 환자들의 기저특성을 비슷하게 만들어 주기 위해 연령(±5세), 성별, 폐렴 과거력, 호흡기 질환 종류, 찰슨 동반상병지수를 매칭변수로 고려하여 1:1 개별 매칭을 실시하였다. 매칭 후 최종분석 대상자는 DPI군 18,759명, MDI군 18,759명이었다.

 

ICS 사용자에서 흡입기 종류별 폐렴 발생 분석 결과, MDI군에서 DPI군에 비해 폐렴 발생이 더 높은 것으로 나타났다. ICS 사용자 전체에서 ICS 누적 용량 및 기저특성 공변량을 보정한 결과, MDI군이 DPI군에 비해 폐렴 발생이 1.6배(HR=1.6, 95% CI=(1.2, 2), p-value <0.001) 높았으며, 개별 매칭한 대상자에서도 여전히 MDI군에서 일관되게 폐렴 발생이 높은 패턴을 보였다.

 

2009년 1월 1일부터 2011년 12월 30일까지 ICS/LABA 신환자 중 DPI와 MDI를 동시에 사용한 사람을 제외한 최종 분석대상자는 DPI군 236,724명, MDI군 7,945명이었으며, 두 군의 환자들의 기저특성을 비슷하게 만들어 주기 위해 연령(±5세), 성별, 폐렴 과거력, 호흡기질환 종류, 찰슨 동반상병지수를 매칭변수로 고려하여 MDI군의 환자에 최대 5명의 DPI군의 환자가 매칭이 되도록 개별 매칭을 시행하였다. 매칭 후 최종분석 대상자는 DPI군 36,690명, MDI군 7,942명이었다.

 

ICS/LABA 사용자에서는 공변량 보정 유무와 관계없이 모든 결과에서 통계적으로 유의하게 MDI군이 DPI군에 비해 폐렴 발생 위험이 높은 것으로 나타났다. ICS/LABA 누적 용량과 기저특성 공변량을 보정한 결과, MDI군이 DPI군에 비해 폐렴 발생위험이 1.6배(HR=1.6, 95% CI=(1.3, 1.9), p-value=<0.001) 높았으며, 개별 매칭한 대상자에서도 여전히 MDI군에서 일관되게 폐렴 발생이 높은 패턴을 보였다.

 

□ 흡입용 약제 사용과 객혈 발생

Ⅰ. 연구방법

흡입용 약제 사용에 따른 객혈 발생 위험을 파악하기 위하여 건강보험심사평가원의 건강보험 청구자료를 이용하여 코호트내 환자-대조군 연구를 실시하였다. 2009년부터 2011년 사이의 기관지 확장증을 가진 흡입용 약제 신환자 코호트에서 약물 시작일 이후 객혈치료 목적으로 사용하는 약물인 트란자민산을 처방받거나 기관지동맥색전술을 실시한 경우 객혈이 발생했다고 정의하였으며, 객혈 발생 환자의 대조군 선정을 위해 기관지 확장증을 가진 흡입용 약제 신환자 중 트란자민산 사용, 기관지동맥색전술 실시 및 객혈 상병코드가 전혀 없는 환자들을 대상으로 개별매칭을 실시하였다.

 

매칭변수는 약물 시작일(±15일), 연령(±5세), 성별, 약물 시작일 이전 1년 이내 객혈상병 과거력, 약물 시작일 이전 1년 이내 트란자민산 사용 또는 기관지동맥색전술 과거력, 객혈 발생일 이전 1년 이내 폐암, 결핵의 후유증, 아스페르길루스증, 진균증, 호흡기 질환(COPD, 천식)을 사용하였으며, 각 환자군에 대해 최대 5명의 대조군이 매칭되도록 매칭을 실시하였다.

 

흡입용 약제 사용과 객혈 발생에 영향을 미치는 공변량으로 동반질환, 의료이용, 병용약물 등을 고려하였으며, 흡입용 약제 사용에 따른 객혈 발생 위험을 비교하기 위하여 조건부 로지스틱 회귀분석을 실시하여 오즈비(odds ratio, OR)를 제시하였다.

 

Ⅱ. 연구결과

2009년 1월 1일부터 2011년 12월 31일까지 기관지 확장증을 가진 흡입용 약제 신환자는 최종 62,530명이었으며, 기관지 확장증을 가진 흡입용 약제 신환자 중 약물 시작일 이후 객혈이 발생한 환자는 7,525명(12.0%)이었으며, 환자 1명 당 최대 5명의 대조군이 매칭되도록 매칭을 실시한 결과, 객혈 발생 환자 중 6,180명이 27,486명의 대조군과 매칭이 되었다.

 

흡입용 약제뿐만 아니라 연령, 찰슨 동반상병 지수, 당뇨병, 폐암 이외 암, 만성 신장병, 심장병, 간질환, 입원횟수, 외래방문횟수, 응급실 방문횟수, 항응고제 사용, 항혈소판제 사용횟수, 피브린로리틱제 사용, 면역억제제 사용, 전신 스테로이드제 처방일수를 보정한 후, 흡입용 약제 사용에 따른 객혈 발생을 살펴보면, SABA를 사용한 군은 사용하지 않은 군에 비해 객혈 발생 위험이 1.2배(OR=1.2, 95% CI=(1.2, 1.4), p-value<0.001) 높았으며, LAMA를 사용한 군은 사용하지 않은 군에 비해 객혈 발생 위험이 1.2배(OR=1.2, 95% CI=(1.1, 1.4), p-value<0.001) 높았다.

 

또한, SAMA를 사용한 군은 사용하지 않은 군에 비해 객혈 발생 위험이 1.6배(OR=1.6, 95% CI=(1.1, 2.4), p-value=0.027) 높았다. 흡입용 약제 및 동반질환, 의료이용, 병용 약물사용 등을 공변량으로 보정한 후 항콜린제 또는 LAMA 약물소지비율에 따른 객혈 발생 위험은 약물소지비율이 증가할수록 증가하는 경향이 있었으며, 객혈의 초기증상이 흡입용 약제 사용에 영향을 주었을 경우 발생할 수 있는 protopathic bias를 피하기 위하여, index date 이전 2주 이내와 4주 이내의 흡입용 약제 사용을 무시하여 민감도 분석을 실시한 결과, 객혈 발생 위험은 주분석 결과와 유사하였다.

 

□ 흡입용 스테로이드제 사용과 임신유도 고혈압 발생

Ⅰ. 연구방법

임신부의 흡입용 스테로이드제 사용에 따른 임신유도고혈압 발생 위험을 파악하기 위하여 건강보험심사평가원의 건강보험 청구자료를 활용하여 코호트내 환자-대조군 연구를 실시하였다.

 

2009년 1월 1일부터 2011년 12월 31일까지 분만한 임신부 코호트를 정의하기 위하여 분만 수가코드를 이용하였다. 분만날짜는 분만 수가코드가 청구된 명세서의 요양개시일자로 정의하였으며, 분만날짜를 기준으로 40주 이전을 임신시작일로 정의하였다.

매칭변수로는 연령(±5세), 임신 전 6개월 이내 30일 이상 ICS 약물 사용력, 임신기간과 임신 전 1년 동안 천식, 당뇨를 사용하였으며, 각 환자군에 대해 최대 5명의 대조군이 매칭되도록 매칭을 실시하였다.

 

흡입용 스테로이드제 사용과 임신유도 고혈압 발생에 영향을 미치는 공변량으로 임신전 ICS 약물사용, 자간전증 과거력, 동반질환, 쌍태아 임신, 의료이용, 병용약물 등을 고려하였으며, 흡입용 스테로이드제 사용과 임신유도 고혈압 발생 위험을 비교하기 위하여 조건부 로지스틱 회귀분석을 실시하였다.

 

Ⅱ. 연구결과

2009년부터 2011년 사이의 임신부 1,306,281명 중 임신 기간 동안 임신유도 고혈압 상병이 발생한 임신부는 43,908명(3.4%)였으며, 연령(±5세), 임신 전 6개월 이내 30일 이상 ICS 약물 사용력, 임신기간과 임신전 1년 동안 천식, 당뇨를 매칭변수로 하여 최대 5명의 대조군이 매칭되도록 매칭을 실시한 결과, 임신유도 고혈압 환자 43,908명이 219,534명 의 대조군과 매칭이 되었다.

 

임신유도 고혈압 발생군과 대조군에서 index date 이전 180일 이내 ICS 약물소지비율에 따라 임신유도 고혈압 발생을 비교한 결과, 병용 약물, 기저특성, 과거 약물 사용을 보정한 후 ICS +/- LABA 군은 임신유도 고혈압과 통계적으로 유의한 관련성을 보이지 않았다. 그러나, ICS 약물소지비율이 0.3 보다 큰 군에서 임신유도 고혈압 발생이 2.3배(OR=2.3, 95% CI=(1.5, 3.58), p-value<0.001) 높았으며 index date 이전 180일 이내 ICS 누적용량에 따라 임신유도 고혈압 발생을 비교한 결과에서도 병용 약물, 기저특성, 과거약물 사용을 보정한 후 ICS 누적용량이 0~15,000mg인 경우 임신유도 고혈압 발생이 0.8배(OR=0.8, 95% CI=(0.64, 0.99), p-value=0.042), 15,000mg이상인 군에서 1.3배(OR=1.3, 95%CI=(1.01, 1.79), p-value=0.043)로 통계적으로 유의하게 높게 나타났다.

 

□ 흡입용 약제 사용과 심혈관 질환 발생

Ⅰ. 연구방법

흡입용 약제 사용에 따른 심혈관 질환인 급성심근경색 발생 위험과 부정맥 발생 위험을 파악하기 위하여 건강보험심사평가원의 건강보험 청구자료를 활용하여 코호트내 환자-대조군 연구를 실시하였다.

 

급성심근경색 발생 위험을 알아보기 위해, 2009년부터 2011년 사이의 흡입용 약제 신환자 코호트에서 약물 시작일 이후 급성심근경색이 처음 발생한 명세서의 요양개시일자를 기준으로 급성심근경색 발생을 정의하였으며, 급성심근경색 발생 환자에 대한 대조군을 선정하기 위해 흡입용 약제 신환자 중 급성심근경색 상병코드가 전혀 없는 환자들

을 대상으로 개별매칭을 실시하였다.

 

부정맥 발생 위험을 알아보기 위해, 2011년의 흡입용 약제 신환자 코호트에서 약물 시작일 이후 부정맥이 처음 발생한 명세서의 요양개시일자를 기준으로 부정맥 발생을 정의하였으며, 부정맥 발생 환자에 대한 대조군을 선정하기 위해 흡입용 약제 신환자 중부정맥 상병코드가 전혀 없는 환자들을 대상으로 개별매칭을 실시하였다.

 

매칭변수로 약물 시작일(±15일), 연령(±5세), 성별, index date 이전 1년 이내 고혈압, 당뇨, COPD, 허혈성 심질환, 기타 심장 질환(류마티스 심질환, 심막, 심근, 심판막질환 및 부정맥), 찰슨 동반상병지수를 사용하였으며, 각 환자군에 대해 최대 5명의 대조군이 매칭되도록 매칭을 실시하였다.

 

흡입용 약제 사용 및 심혈관 질환(급성심근경색, 부정맥) 발생에 영향을 미치는 공변량으로 연령, 호흡기질환, 동반질환, 의료이용, 병용약물 등을 고려하였으며, 흡입용 약제 사용에 따른 심혈관 질환 발생 위험을 비교하기 위하여 조건부 로지스틱 회귀분석을 실시하였다.

 

 

Ⅱ. 연구결과

2009년 1월 1일부터 2011년 12월 31일까지 흡입용 약제 신환자는 최종 129,520명이었으며, 흡입용 약제 신환자 중 약물 시작일 이후 급성심근경색이 발생한 환자는 12,110명(1.9%)이었다. 환자 1명 당 최대 5명의 대조군이 매칭되도록 매칭을 실시한 결과, 12,110명 중 11,054명이 47,815명의 대조군과 매칭이 되었다.

 

흡입용 약제뿐만 아니라 연령, 호흡기질환, 동반질환(만성신장병, 이상지질혈증), 병용약물, 입원횟수, 외래방문횟수, 응급실 방문횟수를 보정한 후 흡입용 약제 사용에 따른 급성심근경색 발생을 살펴보면, SABA를 사용하지 않은 군에 비해 사용한 군에서는 급성심근경색 발생 위험이 1.2배(OR=1.2, 95% CI=(1.1, 1.3), p-value<0.001) 높았으며, LABA를 사용하지 않은 군에 비해 사용한 군에서는 급성심근경색 발생 위험이 1.3배(OR=1.3, 95% CI=(1.1, 1.6), p-value=0.011) 높았다.

 

부정맥 발생 분석에 사용된 2011년 흡입용 약제 신환자는 최종 226,588명이었으며, 흡입용 약제 신환자 중 약물 시작일 이후 부정맥이 발생한 환자는 4,918명(2.2%)이었으며, 환자 1명 당 최대 5명의 대조군이 매칭되도록 매칭을 실시한 결과, 4,918명 중 3,312명이 9,732명의 대조군과 매칭이 되었다.

 

흡입용 약제뿐만 아니라, 연령, 호흡기질환, 동반질환(만성신장병, 이상지질혈증), 병용약물, 입원횟수, 외래방문횟수, 응급실 방문횟수를 보정한 후, 흡입용 약제 사용에 따른 부정맥 발생을 살펴보면, ICS와 LABA를 전혀 사용하지 않은 군에 비해 ICS/LABA를 사용한 군에서 부정맥 발생 위험이 1.2배(OR=1.2, 95% CI=(1, 1.3), p-value=0.017) 높았고, LAMA를 사용하지 않은 군에 비해 사용한 군에서 부정맥 발생 위험이 1.3배(OR=1.3, 95%

CI=(1.1, 1.5), p-value=0.008) 높았다.

 

□ 결론

흡입기 종류에 따른 폐렴 발생을 비교한 결과, ICS 사용자 또는 ICS/LABA 사용자에서 MDI군이 DPI군에 비해 폐렴 발생이 높은 것으로 나타났으며, 기관지 확장증 환자에서 흡입용 SABA, LAMA, SAMA를 사용할 경우 객혈 발생 위험이 증가하였다. 그리고 임신부에서 흡입용 스테로이드제의 약물소지비율이나 누적용량이 증가할수록 임신유도 고혈압 발생 위험이 증가하였다. 흡입용 SABA, LABA를 사용할 경우 급성심근경색 발생 위험이 높았으며, 특히 LABA만 단독으로 사용했을 경우 급성심근경색 발생 위험이 증가하였다.

 

흡입용 약제 사용에 따른 부정맥 발생은 ICS/LABA를 사용할 경우 또는 LAMA를 사용할 경우 발생위험이 증가하였다.

 

Outcomes research for complications of inhaled bronchodilators/corticosteroids

□ Introduction

 Inhaled respiratory medications are a cornerstone treatment for chronic airway diseases. Inhaled corticosteroids (ICS), short- and long-acting inhaled beta-agonists (SABA and LABA), and short- and long-acting inhaled muscarinic antagonists (SAMA and LAMA) are most frequently used for patients with chronic airway diseases, including asthma, chronic obstructive pulmonary disease (COPD) and bronchiectasis.

 In this study, we tried to elucidate the association between the use of inhaled bronchodilators/corticosteroids and complications such as hemoptysis, pregnancy -induced hypertension, and cardiovascular disease (acute myocardial infarction and tachyarrhythmia) and to compare the risk of hospital admission or emergency room visit for pneumonia according to inhaler device.

 

□ Methods

 We used the database of the Health Insurance Review and Assessment Service (HIRA; Seoul, South Korea). The source population consisted of all individuals who were dispensed at least one of the inhaled respiratory medications such as ICS, SABA, LABA, SAMA, LAMA, ICS/LABA, SABA/SAMA between 1 January 2009 and 31 December 2011.  

 A retrospective cohort study was conducted and Cox proportional hazard model was applied to compare the risk of hospital admission or emergency room visit for pneumonia between metered dose inhaler (MDI) and dry powder inhaler (DPI). A nested case-control study was conducted using individual matching method and conditional logistic regression was applied to identify the association between the use of inhaler and the risk of hemoptysis, pregnancy-induced hypertension, and cardiovascular disease.

 

□ Results

 In ICS user, the risk of pneumonia was higher in MDI compared with DPI, after adjustment for age, gender, respiratory disease, comorbidities, health care utilization, concomitant medications (HR 1.6; 95% CI 1.2 to 2). Additionally, In ICS/LABA user, the risk of pneumonia was higher in MDI compared with DPI, after adjustment for age, gender, respiratory disease, comorbidities, health care utilization, concomitant medications (HR 1.6; 95% CI 1.3 to 1.9).

 

 SABA was associated with a higher risk of hemoptysis (OR 1.2; 95% CI 1.2 to 1.4), after adjustment for other inhaler medication and age, Charlson comorbidity index (CCI), comorbidities, health care utilization, concomitant medications. This association was observed in LAMA (OR 1.2; 95% CI 1.1 to 1.4) and SAMA (OR 1.6; 95% CI 1.1 to 2.4).

 

 After adjusting for concomitant medications, baselines characteristics, health care utilization, medication history, the risk of PIH was lower in 0~15,000mg of ICS cumulative dose compared with non-user (OR 0.8; 95% CI 0.64 to 0.99). In contrast, the risk of PIH was higher in more than 15,000mg group compared with non-user(OR 1.3; 95% CI 1.01 to 1.79).

 

 SABA was associated with a higher risk of acute myocardial infarction (OR 1.2; 95% CI 1.1 to 1.3), after adjustment for other inhaler medication and age, CCI, comorbidities, health care utilization, concomitant medications. This association was observed in LABA (OR 1.3; 95% CI 1.1 to 1.6).

 

 After adjusting for other inhaler medication and age, CCI, comorbidities, health care utilization, concomitant medications, risk of tachyarrhythmia was higher in ICS with LABA user compared with non-user(OR 1.2; 95% CI 1.0 to 1.3). This association was observed in LABA (OR 1.3; 95% CI 1.1 to 1.5).

 

□ Conclusions

 We suggest that the use of MDI device may increase the risk of hospital admission or emergency room visit for pneumonia than DPI device when ICS or ICS/LABA use. SABA, LAMA, SAMA may increase the risk of hemoptysis in bronchiectasis patients. As MPR or cumulative dose of ICS is higher, the risk of the PIH in pregnant women is higher.

 

 SABA, LABA or LABA alone may increase the risk of AMI and ICS/LABA or LAMA is associated with a increased risk of tachyarrhythmia.

 

1. 서론

1.1 연구배경

1.2 연구의 필요성

1.3 연구목적

2. 선행연구 및 현황

2.1 흡입기 종류에 따른 폐렴 발생

2.2 흡입용 약제 사용과 객혈 발생

2.3 흡입용 스테로이드제 사용과 임신유도 고혈압 발생

2.4 흡입용 약제 사용과 심혈관 질환 발생

3. 연구 방법

3.1 흡입기 종류에 따른 폐렴 발생

3.2 흡입용 약제 사용과 객혈 발생

3.3 흡입용 스테로이드제 사용과 임신유도 고혈압 발생

3.4 흡입용 약제 사용과 심혈관 질환 발생

4. 연구 결과

4.1 흡입기 종류에 따른 폐렴 발생

4.2 흡입용 약제 사용과 객혈 발생

4.3 흡입용 스테로이드제 사용과 임신유도 고혈압 발생

4.4 흡입용 약제 사용과 심혈관 질환 발생

5. 고찰

5.1 연구결과 요약 및 고찰

5.2 연구의 의의

5.3 연구의 한계

5.4 후속연구 제안

6. 결론 및 정책제언

7. 참고문헌

8. 부록