▢  연구 배경

혈액질환을 진단받은 환자들의 완치를 위하여 조혈모세포이식이 필요한 경우가 많다. 이식이 필요한 혈액질환 환자가 국내에 완전일치 기증자가 존재하지 않는 경우, 전통적으로는 해외 기증자로부터의 이식이 시행되어 왔으며, 최근 들어서는 반일치 형제를 이용한 조혈모세포이식이 활발히 행해지고 있다. 반일치 이식이 증가하는 현 추세에서 해외 기증자로부터의 이식을 얼마나 적극적으로 추진해야 하는지에 대한 근거 창출이 필요하다. 

▢  연구 목적

동종 조혈모세포이식 주요 질환별로 국내 기증자, 해외 기증자 조혈모세포이식 임상적 효과 및 경제적 성과 비교한다. 이를 통하여 국내 기증자 조혈모세포이식과 해외 기증자 조혈모세포이식의 임상적 효과 및 경제적 성과에 대한 국내 근거를 생성한다. 

▢  연구 방법

  Ⅰ. 조혈모세포이식원에 대한 의사선호도 조사

국내 혈액전문의를 대상으로 동종조혈모세포이식시 이식원에 대한 의료인들의 선호를 조사하기 위해 설문조사를 실시하였다. 조혈모세포이식이 필요한 대상 질환 중 국내에서 빈도가 높은 4개 질환(급성 골수성 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 재생불량성 빈혈)에 대해 가상의 시나리오를 구축하고 각 시나리오별로 응답자가 생각하는 최적의 이식원과 그 선정사유에 대해 조사하였다. 해당 설문조사는 2015년 5월 29일-30일 개최된 대한혈액학회 춘계학술대회 참석자를 대상으로 시행되었다. 

  Ⅱ. 후향적 의무기록조사를 통한 조혈모세포이식원에 대한 성적비교 

국내 기증자로부터 조혈모세포이식을 받은 환자군과 해외 기증자로부터 조혈모세포이식을 받은 환자군 간의 치료성적을 비교하기 위하여 다기관 후향적 의무기록조사를 수행하였다. 2005년 1월 1일부터 2015년 4월 30일까지 국내 5개 의료기관(서울대병원, 신촌세브란스병원, 삼성서울병원, 경북대병원, 국립암센터)에서 조혈모세포이식을 받은 환자 661명을 선택하였다. 1차 CRF조사를 통해 이식자 정보, 기증자 정보, 이식시 상태에 대한 정보를 수집하여 이를 이용한 성향점수 매칭(성별, 연령, HLA 일치정도, CD34)을 시행하였다. 매칭된 환자 269명에 대해 이식치료결과(Overall survival, Relapse free survival, GvHD, infection)를 조사하였다. 조혈모세포이식 기증자 국가(국내, 해외)에 따른 사망, 재발 발생위험은 콕스비례위험모형과 카플란마이어 생존곡선을 통해 확인하였다.  

  Ⅲ. 건강보험 청구자료를 활용한 조혈모세포이식원별 치료비용 비교

후향적 의무기록조사에서 수집된 환자 중 국․공립의료기관(서울대병원, 경북대병원, 국립암센터)에서 조혈모세포이식을 받은 환자 159명을 대상으로 국민건강보험공단 건강보험 청구자료(NHIS-2016-1-053)와 연계하여 이식원별 치료비용의 차이가 있는지를 확인하였다. 건강보험에 청구되지 않은 이식원 획득을 위한 환자본인부담금은 각 국가별 조혈모세포이식협회 자료를 기준으로 비용을 산정하여 포함하였다. 기증자 이용시 환자부담금을 포함한 청구금액이 두 군에서 유의한 차이가 있는지는 윌콕슨 순위합 검정을 통해 확인하였다. 

▢  연구 결과

⦁현재까지 국내 혈액전문의들 사이에서는 임상적 효과성을 이유로  완전일치 해외 기증자로부터의 이식을 더 선호하고 있음

⦁해외 기증자와 국내 기증자로부터의 동종조혈모세포이식 성적의 비교 결과 이식성적(생존율, 부작용 등)이 유사한 것을 확인함

⦁급성 골수성 백혈병에서 반일치 이식과 해외 기증자로부터의 이식을 비교한 결과 이식성적이 유사한 것으로 확인함

⦁동종조혈모세포이식시 이식원별 치료비용을 비교한 결과, 이식원을 찾지 못하여 해외 기증자를 찾아 이식을 받을 경우 약 5,159만원을 더 지불해야 하는 것으로 나타남

  Ⅰ. 조혈모세포이식원에 대한 의사선호도 조사

설문조사 결과, 모든 증례에서 과반 수 이상의 응답자가 HLA(Human Leukocyte Antigen)타입이 완전일치 하는 해외 기증자를 선호하는 것을 알 수 있었으며, 이러한 선택 요인 역시, 완전 일치 기증자로부터 이식 시 임상적 효과가 가장 좋을 것으로 예상되기 때문인 것으로 파악되었다. 이는 반일치 이식의 좋은 성적을 보고하는 데이터가 계속 발표되고 있으나 국내 임상의사들은 아직 완전일치 해외 기증자로부터의 이식을 더 선호함을 보여준다. 

  Ⅱ. 후향적 의무기록조사를 통한 조혈모세포이식원에 대한 성적비교 

해외 기증자와 국내 기증자로부터의 동종조혈모세포이식 성적의 비교 결과, 질환과 이식조건에 대한 매칭을 시킨 두 군 간의 비교에서 1) 해외 기증자로부터의 동종조혈모세포이식은 한국조혈모세포은행협회(Korea Marrow Donor Program, KMDP)의 기증자로부터의 이식과 유사한 성적을 보였으며, 이 성적은 급성 백혈병뿐만 아니라, 양성혈액질환인 재생불량성 빈혈에서도 유사하게 나타났다. 2) 인종간의 차이에서 발생할 가능성이 있다고 우려했던 숙주반응 역시 유의하게 증가하지 않았으며, 30일 이내의 이식관련사망 역시 유의하게 증가하지 아니하였다. 

반일치 이식과 해외 기증자로부터의 이식을 분석한 후향적 연구에서는, 해외 기증자로부터의 동종조혈모세포이식은 반일치 이식과 전체 생존율에 있어서 유사한 성적을 보였으며, 급성 백혈병 환자군에서도 역시 유사한 성적을 보였다. 이식 후 합병증인 급성 거부반응, 감염 또한 두 군에서 큰 차이가 없었다. 급성 백혈병 환자군에서는 만성 이식편대숙주반응의 발생률도 두 군 간의 큰 차이는 없었다.  

  Ⅲ. 건강보험 청구자료를 활용한 조혈모세포이식원별 의료비용 비교

이식비용을 포함하여 이식 이후 1년 내 발생하는 의료비용을 산정한 결과 국내 기증자로부터 이식을 받은 환자는 환자 당 3,808만원, 해외 기증자로부터 이식을 받은 환자는 8,967만원으로 국내 기증자로부터 이식원을 찾지 못하여 해외 기증자를 찾아 이식을 받을 경우 약 5,159만원을 더 지불해야 하는 것으로 나타났다. 이는 이식 이후 전체 추적기간 동안은 약 5,929만원으로 두 군의 차이가 더 커지는 것이 관찰되었다. 

▢  결론 및 정책적 제언

국내에 적절한 일치형제기증자, KMDP 기증자가 존재하지 않는 경우, 임상적 효과의 측면에서 해외 기증자로부터의 이식은 6,000만원 가량의 추가적인 비용발생이 있으나, 30-40%의 장기생존을 유도할 수 있는 유용한 방법임이 확인되었다. 반일치 이식의 성적 역시 해외 기증자로부터의 이식 성적에 비하여 크게 뒤지지 않는 것으로 생각되나, 반일치 이식과 해외 기증자로부터의 이식 중 어떤 것이 임상적 효과, 비용효과적인 측면에서 유리한지에 대한 결론은 추가적인 연구를 통해서 도출할 수 있겠다. 이를 위하여 반일치 이식의 비용조사와 KBMTR(Korean Blood and Marrow Transplant Registry)과의 공동연구를 통한 후속 연구가 필요하다.

▢  Background

There are many occasions wherein stem cell transplantations are required for complete remission in patients diagnosed with blood disorders. When there is no domestic donor with a full match for a patient with a blood disorder, transplantation has been traditionally performed from an overseas donor. Recently, haploidentical stem cell transplantations have been actively performed. As the current trend shows that number of haploidentical stem cell transplantations is continuously increasing, it becomes necessary to create evidence of how actively transplantations need to be performed from overseas donors.

▢  Objective

The objective of this study is to compare the clinical efficacy and economical result of allogeneic stem cell transplantations from domestic donors with those from overseas donors in each major blood disorder. Through this study, a domestic evidence on the clinical efficacy and economical result of allogeneic stem cell transplantations from domestic and overseas donors could be created.

▢  Methods

I. Survey on preferred donor for stem cell transplantation

A survey was conducted to investigate the preference of domestic hematologists on donors. For the four blood disorders (acute myeloid leukemia, acute lymphoblastic leukemia, chronic myeloid leukemia, and aplastic anemia) that frequently require stem cell transplantations, hypothetical scenarios were given, and the respondents were asked to choose the best donor and the reason of their choice for each scenario. This survey was conducted on participants during the spring meeting of the Korean Society of Hematology (29th to 30th May 2015). 

Ⅱ. Clinical result of comparison between stem cell transplantation donors through a retrospective medical record study

To compare a patient group that has received stem cell transplantations from domestic donors with a patient group that has received stem cell transplantations from overseas donors, a multicenter retrospective chart review was conducted. Six hundred and sixty-one patients who received stem cell transplantations in five domestic medical centers (Seoul National University Hospital, Severance Hospital, Samsung Medical Center, Kyungpook National University Hospital, and National Cancer Center) from 1st January 2005 to 30th April 2015 were selected. Through the 1st CRF investigation, the information of recipients and donors and the conditions during the transplantations were collected. Based on these data, a tendency score matching (sex, age, HLA matching, and CD34) was conducted. For the 269 patients who have been matched, the results of transplantation treatments (overall survival, relapse-free survival, GvHD, and infection) were investigated. The risk of death or recurrence due to nationality (domestic or overseas) of the stem cell transplantation donors was confirmed using the Cox’s proportional hazards model and Kaplan-Meier survival curve.

Ⅲ. Treatment cost comparison between stem cell transplantation donors through health insurance claims data

Among the patients collected through the retrospective chart review, we identify the treatment cost differences among donors linked with the National Health Insurance Service claims data (NHIS-2016-1-053) in 159 patients who have received stem cell transplantations from national and public medical centers (Seoul National University Hospital, Kyungpook National University Hospital, and National Cancer Center). The cost that patients had to pay to find donors, which was not claimed as part of their health insurance, was included through a calculation based on the data of the stem cell transplantation society of each country. When a donor was available, the Wilcoxon rank-sum test was used to see whether the total cost, which included the cost that patients had to pay, was significantly different between two groups.

▢  Results

⦁ So far, domestic hematologists prefer overseas donors with full match due to the clinical efficacy. 

⦁ The clinical comparison between stem cell transplantations from domestic and overseas donors shows that the transplantation results are similar in terms of survival rate, adverse effect, etc. 

⦁ In acute myeloid leukemia, the comparison between haploidentical transplantations and transplantations from overseas donors confirms that the transplantation results are similar.

⦁ The medical cost comparison between donors for allogeneic stem cell transplantations shows that receiving a transplantation from an overseas donor due to donor unavailability costs approximately KRW 51,590,000.

I. Survey on preferred donor for stem cell transplantation

The survey result shows that more than half of the respondents in each case prefer overseas donors whose human leukocyte antigen (HLA) types are fully matched. The reason is that it is expected to have the best clinical efficacy when a transplantation is performed from a donor with a full match. Although the reports that show the haploidentical transplantations have good results are continually produced, domestic hematologists still prefer overseas donors with a full match. 

Ⅱ. Clinical result of the comparison between stem cell transplantation donors through a retrospective medical record study

The comparison between stem cell transplantations from domestic and overseas donors while the disease and transplantation condition are matched shows that: 1) the results of the allogeneic stem cell transplantations from overseas donors are similar to the transplantations from the Korea Marrow Donor Program (KMDP). The results are not only similar in acute leukemia, but also in aplastic anemia, which is a benign blood disorder. 2) The number of the graft-versus-host disease (GvHD) occurrences that were thought to possibly occur between races did not increase significantly, and the number of deaths related to the transplantations in 30 days did not also increase significantly. 

The retrospective study that analyzed the haploidentical transplantations and transplantations from overseas donors shows that they have similar results in the overall survival rate and patient groups with acute leukemia. There was no significant difference in rejection and infection, which are complications after a transplantation. In patient groups with acute leukemia, there was no significant difference in occurrences of chronic GvHD. 

Ⅲ. Medical cost comparison between stem cell transplantation donors through health insurance claims

The medical cost, including the transplantation for one year, was calculated and it was found that a patient who received a transplantation from a domestic donor paid KRW 38,080,000, while a patient who received a transplantation from an overseas donor paid KRW 89,670,000. Therefore, a patient who received a transplantation due to the unavailability of a domestic donor paid approximately KRW 51,590,000. For the entire follow-up period, the cost was approximately KRW 59,290,000 so that the difference between the two groups became larger. 

▢  Conclusions

When there was no domestic donor with a full match or a KMDP donor, a transplantation from an overseas donor caused an additional cost of about KRW 60 million, but it was a useful method that induced a long-term survival of 30–40% in terms of the clinical efficacy. It is thought that the result of the haploidentical transplantations is not too behind compared with the transplantations from overseas donors. However, the conclusion of which transplantation is advantageous in terms of clinical efficacy and cost can be determined by additional studies. Therefore, a survey of the haploidentical transplantation cost and joint study with the Korean Blood and Marrow Transplant Registry (KBMTR) are necessary as a follow-up study.

요약문ⅰ

Executive Summaryⅴ

Ⅰ서론1

  1. 연구배경 및 필요성1

  2. 연구 목적1

Ⅱ 선행연구 및 현황3

  1. 조혈모세포이식 국내현황3

  2. 국내 조혈모세포이식 관련 급여사항5

  3. 국내외 연구현황6

Ⅲ 조혈모세포이식 국내시술현황14

  1. 자료원14

  2. 시술현황 분석대상자 정의18

  3. 국내 시술현황20

Ⅳ 조혈모세포이식시 이식 관련 의사선호도 설문조사27

  1. 조사개요27

  2. 조사결과29

Ⅴ 국내/해외 기증자 이식의 조혈모세포이식 성적비교38

  1. 후향적 의무기록자료조사 개요38

  2. 후향적 의무기록조사 연구결과 41

  3. 의무기록자료와 청구자료 연계를 통한 분석60

Ⅵ 고찰 및 결론64

  1. 연구결과 요약64

  2. 연구의 의의 및 한계65

  3. 정책제언 및 후속연구 제안66

  4. 결론67

Ⅶ 참고문헌68

Ⅷ 부록73

  1. 설문지73

  2. 조혈모세포이식의 요양급여기준81