평가배경 

자율신경계이상검사는 체내의 생리학적 항상성을 유지하는 복합신경망인 자율신경계의 이상여부를 평가하는 검사이다. 이 중 ‘심박변이도검사’는 안정상태의 심박변이도를 5분간 측정 후 정상 동성 리듬만을 대상으로 컴퓨터로 통계 분석하여 자율신경계의 조절작용, 교감·부교감신경간의 균형상태 및 각각의 활성도를 평가함으로서 우울증, 정신신체형 장애 등의 진단에 보조적으로 활용하는 기술이다. 

자율신경계이상검사[심박변이도검사] (이하 ‘심박변이도검사’라 한다)는 2006년에 등재 비급여로 고시되었으며, 이후 건강보험심사평가원 예비급여부에서 비급여의 급여화 추진을 위하여 자율신경계이상검사 7개 항목(교감신경피부반응검사, 자율신경계이상검사(기립성 혈압검사, 발살바법, 지속적 근긴장에 따른 혈압검사, 심박변이도검사, 피부전도반응검사), 정량적 발한 축삭 반사검사)에 대한 재평가를 한국보건의료연구원에 의뢰하였다(2022.1.). 이에 따라 2022년 제2차 의료기술재평가위원회(2022.2.18.)에서는 해당 기술들의 평가계획서 및 통합 소위원회 구성안을 심의한 후 임상적 안전성 및 효과성을 평가하였다.   

평가방법

자율신경계 기능장애 의심환자 및 질환자를 대상으로 심박변이도검사가 임상적으로 안전하고 효과적인지 평가하기 위해 체계적 문헌고찰을 수행하였다. 모든 평가방법은 평가목적을 고려하여 “통합 자율신경계이상검사 소위원회(이하 ‘소위원회’라 한다)”의 논의를 거쳐 확정하였다. 소위원회 구성은 신경과 3인, 내분비대사내과 2인, 순환기내과 2인, 정신건강의학과 2인, 근거기반의학 2인의 전문가 총 11인으로 구성하였다. 

평가의 핵심질문은  ‘자율신경계 기능장애 의심환자 및 질환자를 대상으로 자율신경계 기능을 평가하기 위한 심박변이도검사는 임상적으로 안전하고 효과적인가?’이다. 안전성은 검사 관련 이상반응 또는 부작용, 효과성은 진단정확성, 질환과의 관련성, 의료결과의 영향으로 평가하였다. 

체계적 문헌고찰은 위의 핵심질문을 토대로 국외 데이터베이스 4개(Ovid MEDLINE, Ovid EMBASE, APA PsyInfo, Cochrane Central Register of Controlled Trials), 국내 데이터베이스 5개(KoreaMed, 의학논문데이터베이스, 학술데이터베이스, 한국교육학술정보원, 사이언스온)를 이용하여 문헌을 검색하였으며, 문헌 선정기준 및 배제기준 적용을 통한 문헌선택과 자료추출, 비뚤림위험 평가는 모두 2명의 평가자가 독립적으로 수행하였고, 의견 불일치가 있을 경우 제3자와 함께 논의하여 합의하였다. 문헌의 비뚤림위험 평가는 Quality assessment of diagnostic accuracy studies-2 (QUADAS-2)를 사용하였다. 자료분석에서 진단정확성은 2×2 표 값이 추출되지 않아 질적으로 기술하였으며, 질환과의 관련성은  교차비로 제시하였다.

평가 결과

체계적 문헌고찰 결과 선택된 문헌은 총 25편(모두 진단법평가연구)이었다.  

비뚤림위험 평가결과 환자선택 영역에서 비뚤림 위험은 ‘높음’이 36%, ‘불확실’이 52%였으며, 중재검사 영역에서 비뚤림위험은 ‘불확실’이 32%로 평가하였다. 참고표준검사 영역, 연구진행과 시점 영역에서는 비뚤림 위험이 모두 낮은 것으로 평가하였다. 적용성의 우려에 대해서는 환자선택 영역에서 ‘불확실’이 36%, 중재검사 영역에서 ‘불확실’이 32%이었으며, 참고표준 영역에서는 비뚤림 위험이 모두 낮은 것으로 평가하였다.

안전성

심박변이도검사의 안전성은  검사 관련 이상반응 및 합병증, 위음성 및 위양성으로 인한 위해 등의 지표로 살펴보고자 하였으나 이를 보고한 문헌은 없었다

효과성 

효과성은 진단정확성, 질병과의 관련성(질병예측 등), 의료결과의 영향의 지표로 살펴보고자 하였다.

진단정확성은 15편의 연구에서 임상진단과 비교한 결과를 다루었고, 전체 질병을 대상으로 한 민감도는 44.2~100%, 특이도는 39.2~96.2%, 양성예측도 53.2~93.3%, 음성예측도 47.6~85.9%였으며, 정확도는 62.7~84%, 곡선하 면적(Area Under the Curve, AUC)는 0.63~0.97로 다양하였다.세부특성별로 분류 시 당뇨병 환자 대상 문헌(9편), 그외 질환 대상 문헌(6편)으로 구분하였을 때와 영역별로 구분하였을 때에도 정확도가 일관되지 않는 등 유사한 추이를 보였다.

질환과의 관련성을 다룬 연구는 8편으로 심박변이도검사 결과를 바탕으로 특정 질병의 발생여부를 예측하는 연구였다. 교차비를 통해 질병과의 관련성을 제시한 연구 7편 중 1편(혼수상태 환자의 사망예측)을 제외하고 검진자의 대사증후군 발병 여부, 소아기에 발생한 두개인두종의 장기 추적관찰 시의 대사증후군 발생 예측, 참전 군인의 1년 후 외상후 스트레스 장애 발생 예측, 그리고 당뇨병 환자의 신기능악화, 관상동맥석회화 발생 예측, 좌심실 비대 발생 예측 등의 목적으로 수행한 심박변이도검사에서 가변성 수치가 높을수록 질병발생의 교차비는 감소하고, 가변성 수치가 낮을수록 교차비가 증가하는 일관되게 반비례하는 추이를 보였다. 외상성 뇌손상 환자의 1년 후 신경학적 결과 예측, 교통사고 환자의 외상후 스트레스 장애 발생예측, 당뇨 환자의 자율신경병증 발생위험 예측과 허혈성심질환 또는 울혈성심부전 환자의 급성기 사망 예측을 다룬 3편의 연구는 민감도 31.0~100%, 특이도 72.7~100%였다.

심박변이도검사로 인한 의료결과의 영향을 보고한 연구는 없었다.

소위원회에서는 심박변이도검사와 관련한 안전성에 대한 문헌적 근거는 확인할 수 없었으나, 주로 심전도계를 이용하는 비침습적인 검사로 안전성에는 문제가 없다고 판단하였다. 그리고 자율신경계기능 이상 여부에 대한 진단정확도가 일관되지 않으나 질환발생과 변이정도와의 반비례 관계 등을 종합할 때 진단에 도움이 된다는 의견이었다. 그러나 임상분야 별로 동 검사의 필요성 및 활용도에 대하여 차이가 있었으며, 측정영역에 대한 임상적 유용성에 대해서도 전문가 간 이견이 있었다.

결론 및 제언

통합 자율신경계이상검사 소위원회는 현재 평가 결과에 근거하여 다음과 같이 제언하였다. 

심박변이도검사는 자율신경계 기능장애 의심환자 및 질환자를 대상으로 자율신경계 기능평가 목적으로 사용시 안전한 기술로 판단하였다.

심박변이도검사의 효과성은 i) 당뇨병성 자율신경병증 등 질병진단 및 환자상태 평가에 도움을 줄 수 있는 기술, ii) 임상에서 주로 연구목적으로 활용되고 있는 임상적 유용성이 제한적인 기술, iii)  time domain을 사용하는 경우에 당뇨병성 자율신경병증 등 질병진단 및 환자상태 평가에 도움을 줄 수 있는 유용한 검사이지만 단독검사로는 연구결과가 많지 않아 근거가 부족한 상태로 통합지표로의 활용을 포함한 더 많은 연구결과가 필요한 기술, iv) frequency domain을 사용하는 경우로 제한하여 임상적 유용성이 있는 기술로 전문가 간 이견이 있었다.

2023년 제1차 의료기술재평가위원회(2023.1.13.)에서는 심박변이도검사에 대한 여러 전문가 간 이견을 포함한 소위원회 결론을 검토하여 다음과 같이 심의 의결하고 권고등급을 결정하였다. 

자율신경계이상검사[심박변이도검사]는 비침습적 검사로 안전한 기술로 판단하였다. 효과성은 자율신경계 기능장애 평가시 여러 자율신경계검사들을 조합하여 종합적으로 판단한다는 점을 고려했을 때 임상진단에 도움이 되는 기술로 판단하였다.

이에 의료기술재평가위원회는 임상적 안전성과 효과성의 근거 및 그 외 평가항목 등을 종합적으로 고려하였을 때, 국내 임상상황이나 가치에 따라 자율신경계 기능장애 의심환자 및 질환자를 대상으로 자율신경계 기능 평가목적으로 사용시 자율신경계이상검사[심박변이도검사]를 ‘조건부 권고함’으로 심의하였다.

주요어

자율신경계 질환, 심박변이도검사, 안전성, 효과성

Autonomic neuropathy, SHeart Rate Variability, HRV, Safety, Effectiveness

Background 

Autonomic neuropathy tests are designed to assess abnormalities in the autonomic nervous system, a complex neural network that maintains physiological homeostasis in the body. Among these tests, the heart rate variability (HRV) test is a technology used as an adjunct to the diagnosis of depression, psychosomatic disorders, and others by assessing regulation of the autonomic nervous system, balance between sympathetic and parasympathetic nerves, and related activities. This assessment involves statistical analysis of the normal sinus rhythm after measuring the HRV for five minutes in a stable state.

Autonomic neuropathy test [HRV test] (hereinafter referred to as “HRVT”) was listed as a registered non-benefit item in 2006, and subsequently, the Preliminary Coverage Division of the Health Insurance Review and Assessment Service (HIRA) commissioned the National Evidence-based Healthcare Collaborating Agency to conduct a reassessment of seven autonomic neuropathy test items—sympathetic skin response test, autonomic neuropathy [orthostatic blood pressure test, Valsalva maneuver, sustained handgrip test, HRVT, and skin conductance test], and quantitative sudomotor axon reflex test—for expansion of insurance coverage to include non-benefit items (January 2022). Accordingly, the reassessment of clinical safety and effectiveness was conducted after a review of the reassessment plan and the proposed integration subcommittee composition of the applicable technologies during the 2nd session of the Committee of Health Technology Reassessment in 2022 (February 18, 2022).

Methods

A systematic review assessed the clinical safety and effectiveness of HRVT for evaluating patients with or suspected of having autonomic dysfunction. All assessment methods were finalized through discussions with the “Integration subcommittee for autonomic neuropathy tests” (hereinafter referred to as the “subcommittee”) with consideration of the purpose of the assessment. The subcommittee consisted of 11 experts: three from neurology and two each from endocrinology and metabolism, cardiology, psychiatry, and evidence-based medicine. 

The key question of the assessment was, “Is HRVT clinically safe and effective for assessing the autonomic nervous system function in patients with or suspected of having autonomic dysfunction?” Safety was assessed based on test-related adverse events (AEs) or complications, while effectiveness was assessed based on diagnostic accuracy, association with the disease, and impact on health outcomes.

For the systematic review, four international databases (Ovid MEDLINE, Ovid EMBASE, APA PsyInfo, and Cochrane Central Register of Controlled Trials) and five domestic databases (KoreaMed, KMbase, KISS, KERIS, and ScienceON) were searched based on the key question. Article selection based on inclusion/exclusion criteria, data extraction, and risk of bias (RoB) assessment were performed independently by two reviewers, and in cases of disagreement, a consensus was reached through discussions with a third person. RoB assessment was performed using Quality Assessment of Diagnostic Accuracy Studies-2 (QUADAS-2). In the data analysis, diagnostic accuracy was qualitatively described due to the unavailability of 2 ×2 tables of values, while the association with the disease was presented as odds ratios (ORs).

Results 

A total of 25 articles (all diagnostic test evaluation studies) were selected for the systematic review.  

In the RoB assessment, the RoB was “high” in 36% and “uncertain” in 52% of the patient selection domain; “uncertain” in 32% of the index test domain; and “low” in both the reference standard and flow and timing domains. Meanwhile, concerns about applicability were “uncertain” of 36% in the patient selection domain, “uncertain” in 32% of the index test domain, and “low” in the reference standard domain. 

Safety

The SCT safety was assessed based on test-related AEs, complications, and harm from false negative/positive; however, no articles reported on these factors.

Effectiveness 

Effectiveness was assessed based on diagnostic accuracy, association with the disease (disease prediction, etc.), and impact on health outcomes as indicators.

Fifteen 15 studies reported on comparison of diagnostic accuracy between HRVT and clinical diagnosis. For all diseases, the sensitivity was 44.2–100%, specificity was 39.2–96.2%, positive predictive value was 53.2–93.3%, negative predictive value was 47.6–85.9%, accuracy was 62.7–84%, and area under the curve (AUC) was 0.63–0.97. When classified by specific characteristics, the results showed a similar trend with inconsistent accuracy when differentiating between diabetic patients (n=9) and patients with other diseases (n=6) and when classified by region.  

Eight studies focused on association with the disease that predicted the onset of particular diseases based on HRVT results. Seven studies that reported on the association with the disease using OR, except for one study (prediction of death in comatose patients), consistently reported an inversely proportional trend with higher variability values associated with a decrease in OR and lower variability values associated with an increase in OR for developing the disease. This trend was observed when HRVT was performed for identifying the development of metabolic syndrome, predicting development of metabolic syndrome during long-term follow-up of childhood craniopharyngioma, post-traumatic stress disorder (PTSD) after one year in war veterans, exacerbation of renal functions in diabetic patients, development of coronary artery calcification, and development of left ventricular hypertrophy. Three studies on prediction of 1-year neurological outcomes in patients with traumatic brain injury, PTSD in traffic accident victims, autonomic neuropathy in diabetic patients, and acute death in patients with ischemic heart disease or congestive heart failure reported sensitivity of 31.0–100% and specificity of 72.7–100%.

Meanwhile, no studies examined the impact on health outcomes due to HRVT. 

The subcommittee determined that although evidence of safety related to HRVT could not be found in the literature, this technology is safe since it is a non-invasive test that uses an electrocardiogram. Moreover, although the diagnostic accuracy for autonomic neuropathy was inconsistent, HRVT can be helpful for diagnosis considering the inversely proportional associations with the development of diseases and degree of variants. Nonetheless, differences on the necessity and utility of this test were observed across different clinical fields. Moreover, the experts had conflicting opinions on its clinical usefulness in measurement domains.

Conclusions and Recommendations

Based on the current assessment results, the subcommittee presented the following recommendations.  

HRVT was determined to be a safe technology when used for the purpose of assessing autonomic nervous system function in patients with or suspected of having autonomic dysfunction.

Varying expert opinions on the effectiveness of HRVT included: i) HRVT is a technology that can assist the assessment of patient’s condition and diagnosis of diseases, such as diabetic autonomic neuropathy; ii) it is a technology with limited clinical usefulness as it is primary used for research purposes in clinical settings; iii) although it is a useful test that can assist the assessment of patient’s condition and diagnosis of diseases, such as diabetic autonomic neuropathy when time domain is used, more studies that include composite indicators are needed since study results as a stand-alone test are lacking; and iv) this technology has clinical usefulness only when frequency domain is used. 

In the first session of the Committee of Health Technology Reassessment in 2023 (January 13, 2023), the following determinations and grades of recommendation were made on HRVT based on a review of the subcommittee findings, including various expert opinions. 

HRVT was determined to be a safe technology since it is a non-invasive test. Regarding its effectiveness, this technology was determined to be helpful for clinical diagnosis, considering that assessment of autonomic dysfunction is based on a combination of various autonomic nervous system tests in clinical practice. 

Accordingly, the Committee of Health Technology Reassessment “conditionally recommends” the use of HRVT for the purpose of assessing autonomic nervous system function in patients with or suspected of having autonomic dysfunction according to the clinical situation or value in Korea based on comprehensive consideration of the evidence of its clinical safety and effectiveness and other assessment items.

Keywords: Autonomic neuropathy, Heart rate variability (HRV), Safety, Effectiveness

요약문     i

알기 쉬운 의료기술재평가     I

Ⅰ. 서론     1

1. 평가배경       1

1.1 평가대상 의료기술 개요       1

1.2 평가대상 의료기술의 국내외 보험 및 행위등재 현황       3

1.3 질병 특성 및 현존하는 의료기술       5

1.4 국내외 임상진료지침 등       8

1.5 체계적 문헌고찰 현황       8

1.6 기존 의료기술평가       8

2. 평가목적       9

Ⅱ. 평가방법       10

1. 체계적 문헌고찰       10

1.1 개요       10

1.2 핵심질문       10

1.3 문헌검색       11

1.4 문헌선정       12

1.5 비뚤림위험 평가       13

1.6 자료추출       14

1.7 자료합성       14

2. 권고등급 결정       14

Ⅲ. 평가결과       15

1. 문헌선정 결과       15

1.1 문헌선정 개요       15

1.2 선택문헌 특성       16

1.3 비뚤림위험 평가결과       17

2. 분석 결과       19

2.1 안전성       19

2.2 효과성       19

Ⅳ. 결과요약 및 결론       26

1. 평가결과 요약       26

1.1 안전성       26

1.2 효과성       26

2. 결론       27

Ⅴ. 참고문헌       29

Ⅵ. 부록       31

1. 의료기술재평가위원회       31

2. 소위원회       32

3. 문헌검색현황       33

4. 비뚤림위험 평가 및 자료추출 양식       36

5. 최종선택문헌       38

6. 심박변이도검사 영역 및 측정변수       40