평가배경

정량적 발한 축삭 반사검사는 10% 아세틸콜린 용액을 이온이동법을 이용하여 피부 내로 침투시켜 분비되는 땀 분비량 측정을 통해 발한샘의 이상유무를 확인하여 자율신경계 기능을 평가하는 기술이다. 

정량적 발한 축삭 반사검사는 2007년에 등재 비급여로 고시되었으며, 이후 건강보험심사평가원 예비급여부에서 비급여의 급여화 추진을 위하여 본 검사를 포함한 자율신경계 이상검사 7개 항목(교감신경피부반응검사, 자율신경계 이상검사(기립성 혈압검사, 발살바법, 지속적 근긴장에 따른 혈압검사, 심박변이도검사, 피부전도반응검사), 정량적 발한 축삭 반사검사)에 대한 재평가를 한국보건의료연구원에 의뢰하였다(2022.1.). 이에 따라 2022년 제2차 의료기술재평가위원회(2022.2.18.)에서는 해당 기술들의 평가계획서 및 통합 소위원회 구성안을 심의한 후 임상적 안전성 및 효과성을 평가하였다.   

평가방법

자율신경계 기능장애 의심환자 및 질환자를 대상으로 정량적 발한 축삭 반사검사가 임상적으로 안전하고 효과적인지 평가하기 위해 체계적 문헌고찰을 수행하였다. 모든 평가방법은 평가목적을 고려하여 “통합 자율신경계 이상검사 소위원회(이하 ‘소위원회’라 한다)”의 논의를 거쳐 확정하였다. 소위원회 구성은 신경과 3인, 내분비대사내과 2인, 순환기내과 2인, 정신건강의학과 2인, 근거기반의학 2인의 전문가 총 11인으로 구성하였다. 

평가의 핵심질문은  ‘자율신경계 기능장애 의심환자 및 질환자를 대상으로 자율신경계 기능을 평가하기 위한 정량적 발한 축삭 반사검사는 임상적으로 안전하고 효과적인가?’이다. 안전성은 검사 관련 이상반응 또는 부작용, 효과성은 진단정확성, 질환과의 관련성, 의료결과의 영향으로 평가하였다. 

체계적 문헌고찰은 위의 핵심질문을 토대로 국외 데이터베이스 3개(Ovid MEDLINE, Ovid EMBASE, Cochrane Central Register of Controlled Trials) 및 국내 데이터베이스 5개(KoreaMed, 의학논문데이터베이스, 학술데이터베이스, 한국교육학술정보원, 사이언스온)를 이용하여 문헌을 검색하였으며, 문헌 선정기준 및 배제기준 적용을 통한 문헌선택과 자료추출, 비뚤림위험 평가는 모두 2명의 평가자가 독립적으로 수행하였고, 의견 불일치가 있을 경우 제3자와 함께 논의하여 합의하였다. 문헌의 비뚤림위험 평가는 Quality assessment of diagnostic accuracy studies-2 (QUADAS-2)를 사용하였다. 자료분석에서 진단정확성은 대상환자 및 진단기준이 다양하고 문헌별 2×2 표 값이 추출되지 않아 질적으로 기술하였으며, 질환과의 관련성은 환자대조군(환자군과 해당 질환이 없는 군으로  구분하여 분석한 경우), 질환대조군(각기 다른 질환군끼리 비교한 경우), 자율신경계병증 유무, 질환 세부 유형별, 질환중증도별 오즈비를 이용한 숲그림으로 결과의 경향성을 확인하였다. 

평가결과 

체계적 문헌고찰 결과, 선택문헌은 총 21편(진단법평가연구 6편, 환자대조군 연구 15편)이었다.  

비뚤림위험 평가결과 환자선택 영역에서 비뚤림위험은 ‘높음’이 38.1%, ‘불확실’이 61.9%였으며, 중재검사 영역에서 비뚤림위험은 ‘불확실’이 85.7%였다. 참고표준검사 영역에서 비뚤림위험은 ‘불확실’이 14.3%, 연구진행과 시점 영역에서 ‘높음’은 19%로 평가하였다. 

안전성 

정량적 발한 축삭 반사검사의 안전성은 검사 관련 이상반응 및 합병증으로 평가하고자 하였으나, 이를 보고한 문헌은 없었다.  

정량적 발한 축삭 반사검사의 안전성을 확인하기 위해 검토한 참고문헌에서는 본 검사와 관련해서 0.03% (13/40,000건)의 경미한 피부 손상을 보고하였고, 이는 사전 관리를 통해 예방가능하다고 기술하였다. 아울러 전기를 이용한 다른 검사와 마찬가지로 본 검사를 수행할 때 전기적 안전문제와 관련해서 주의가 필요하다고 제시하였다.

효과성 

효과성 결과는 진단정확성, 질환과의 관련성으로 구분하였고, 의료결과의 영향을 보고한 연구는 없었다. 

정량적 발한 축삭 반사검사의 진단정확성은 단독 검사시 5편에서 0.53 ~ 0.87, 특이도 0.38 ~ 0.83, 곡선하면적 0.46 ~ 0.57이었으며 연구대상은 소섬유 신경병증, 복합부위 통증증후군, 당뇨병성 다발성 신경병증 등이 포함되었다. 이 중 심혈관계 자율신경병증 진단시 민감도 0.7, 특이도 0.83으로 가장 높았다. 추가검사시 진단정확성은 1편에서 소섬유 신경병증 진단율이 기존 검사(핀감각검사, 정량적 감각기능검사)를 했을 때 38%에서 정량적 발한 축삭 반사검사를 병용했을 때 66%로 증가하였다. 

질환과의 관련성은 질환대조군 간, 질환 세부 유형별, 중증도별 정량적 발한 축삭 반사검사의 비정상 비율을 비교하였다. 질환 대조군 간(3편), 질환 세부유형별(6편) 정량적 발한 축삭 반사검사의 비정상 비율을 비교한 연구에서는 다계통위축증, 파킨슨병, 당뇨병환자, 기타 신경병증, 체위기립성 빈맥증후군 등 다양한 질환이 포함되었으며 모두 군간 유의한 차이를 보이지 않았다. 질환 중증도별 정량적 발한 축삭 반사검사의 비정상 비율을 비교한 연구(1편)에서는 질환 중증도가 심할수록(당뇨 환자에서 당뇨 합병증이 동반된 경우) 비정상 비율이 더 높았다.   

이에 소위원회에서는 일부 연구에서 정량적 발한 축삭 반사검사의 민감도, 특이도가 낮고 질환과 대조군 간 검사결과의 유의한 차이가 없었으나, 임상에서 여러 자율신경계 검사를 종합해서 판단하는 점을 고려했을 때 현재 근거의 진단정확성 수준은 수용가능하며, 일부 문헌에서 당뇨병 중증도와의 관련성이 확인되어 임상진단에 도움을 줄 수 있는 검사라는 의견과 임상진단에 도움이 되나 효과성에 대한 결론을 내리기에는 근거가 제한적이라는 의견 및 유용한 검사이나 단독검사에 대한 근거가 부족하여 통합지표를 포함한 더 많은 연구결과가 필요하다는 의견 등 이견이 있었다.

추가적으로 국제적 합의문에서 제시한 이상적인 자율신경계 기능 평가에 필요한 검사항목으로 교감신경 땀분비 기능 검사에 정량적 발한 축삭 반사검사가 포함되어 있다는 의견이 있었다.

결론

통합 자율신경계 이상검사 소위원회는 현재 평가 결과에 근거하여 다음과 같이 제언하였다. 

정량적 발한 축삭반사 검사는 자율신경계 기능장애 의심환자 및 질환자를 대상으로 자율신경계 기능 평가목적으로 사용시 보고된 부작용은 경미한 수준으로 안전한 기술로 판단하였다. 

정량적 발한 축삭 반사검사의 효과성은 i) 자율신경계 기능장애 질환은 여러 검사들을 종합해서 판단하는 점을 고려했을 때 임상진단에 도움이 되는 기술, ii) 임상진단에는 도움이 되나 효과성에 대한 결론을 내리기에는 근거가 제한적인 기술, iii) 임상진단에 유용한 검사이나 단독검사로는 근거가 부족한 상태로 통합지표를 포함한 더 많은 연구결과가 필요한 기술로 전문가 간 이견이 있었다.   

2023년 제1차 의료기술재평가위원회(2023.1.13.)에서는 정량적 발한 축삭 반사검사에 대한 여러 전문가 간 이견을 포함한 소위원회 결론을 검토하여 다음과 같이 심의 의결하고 권고등급을 결정하였다. 

정량적 발한 축삭 반사검사는 보고된 부작용은 경미한 수준으로 안전한 기술로 판단하였다. 효과성은임상에서 자율신경계 기능장애 평가시 여러 자율신경계 검사들을 종합해서 판단한다는 점을 고려했을 때 임상진단에 도움이 되는 기술로 판단하였다.  

이에 의료기술재평가위원회는 임상적 안전성과 효과성의 근거 및 그 외 평가항목 등을 종합적으로 고려하였을 때, 국내 임상상황에서 자율신경계 기능장애 의심환자 및 질환자를 대상으로 자율신경계 기능 평가목적으로 사용시 정량적 발한 축삭 반사검사를 ‘조건부 권고함’으로 심의하였다. 

주요어

자율신경계 질환 환자, 정량적 발한 축삭 반사검사, 안전성, 효과성

Autonomic neuropathy, Quantitative sudomotor axon reflex test, Safety, Effectiveness

Background

The quantitative sudomotor axon reflex test (QSART) is a technique used to assess autonomic nervous system functions by applying 10% acetylcholine to the skin by iontophoresis to check for sweat gland abnormalities by measuring the volume of sweat produced.  

This technology is registered as a non-reimbursable coverage in 2007, and subsequently, the Preliminary Coverage Division of the Health Insurance Review and Assessment Service (HIRA) requested the National Evidence-based Healthcare Collaborating Agency to conduct a reassessment of seven autonomic neuropathy test items, including sympathetic skin response test, autonomic neuropathy test [orthostatic blood pressure test, Valsalva maneuver, sustained handgrip test, heart rate variability test, and skin conductance test], and QSART for expansion of non-reimbursable coverage into insurance coverage item (January 2022). Accordingly, the reassessment of clinical safety and effectiveness was conducted after a review of the reassessment protocol and the integrated subcommittee composition of the QSART at the 2nd Health Technology Reassessment Committee in 2022 (February 18, 2022).   

Methods

A systematic review was performed to assess the clinical safety and effectiveness of QSART in patients with or suspected autonomic dysfunction. All assessment methods were finalized through discussions with the “Integrated subcommittee for autonomic neuropathy tests” (hereinafter referred to as the “subcommittee”) with consideration of the purpose of the assessment. The subcommittee consisted of 11 experts: three from neurology and two each from endocrinology and metabolism, cardiology, psychiatry, and evidence-based medicine. 

The key question of the assessment was, “Is QSART clinically safe and effective for assessing the autonomic nervous system function in patients with or suspected of having autonomic dysfunction?” Safety was assessed based on test-related adverse events (AEs) or complications, while effectiveness was assessed based on diagnostic accuracy, association with the disease, and impact on clinical outcomes.  

For the systematic review, three international databases (Ovid MEDLINE, Ovid EMBASE, and Cochrane Central Register of Controlled Trials) and five Korean databases (KoreaMed, KMbase, KISS, KERIS, and ScienceON) were searched based on the key question. Article selection based on inclusion/exclusion criteria, data extraction, and risk of bias (RoB) assessment were performed independently by two reviewers, and in cases of disagreement, a consensus was reached through discussions with a third person. RoB assessment was performed using Quality Assessment of Diagnostic Accuracy Studies-2 (QUADAS-2). In the data analysis, the results for diagnostic accuracy were described qualitatively because the included patients were various and quantitative synthesis was impossible. With respect to association with the disease, trends in the results were identified based on a forest plot using odds ratios (ORs) for the case-control studies (comparison between group with and without disease or comparison between different disease groups), presence/absence of autonomic neuropathy, disease subtypes, and disease severity.  

Results 

A total of 21 articles (6 diagnostic test accuracy studies and 15 case control studies) were included in the systematic review.   

In the RoB assessment, there were “high” in 38.1% and “uncertain” in 61.9% in the patient selection; “uncertain” in 85.7% in the index test; “uncertain” in 14.3% in the reference standard; and “high” in 19% in the flow and timing. 

Safety 

The safety of QSART was to be assessed based on test-related AEs and complications. However, no articles reported on these outcomes.   

Among the articles reviewed for the safety assessment of QSART, mild local injury to the skin related to this test was reported in 0.03% of cases (n=13/40,000), which was reported to be preventable through preemptive care. and the articles mentioned the importance of precautions for electrical safety issues when performing this test, like other tests using current source. 

Effectiveness 

The effectiveness outcomes were divided into diagnostic accuracy and association with the disease, while no articles reported on the impact on clinical outcomes.  

When QSART was used alone, sensitivity of 0.53–0.87, specificity of 0.38–0.83, and area under the curve (AUC) of 0.46–0.57 were reported in five articles, and the target diseases included small fiber neuropathy, complex regional pain syndrome, and diabetic polyneuropathy. Of these, the sensitivity (0.7) and specificity (0.83) were highest for diagnosing cardiovascular autonomic neuropathy. When used with additional tests, one article reported that the diagnostic accuracy for small fiber neuropathy increased from 38% with conventional tests (pin prick test and quantitative sensory test) to 66% when used together with QSART.  

For association with the disease, the rates of abnormal QSART results were compared by case-control groups, disease subtypes, and disease severity. Studies that compared the rates of abnormal QSART results by case-control groups (n=3) and disease subtypes (n=6) included a variety of diseases such as  multiple system atrophy, Parkinson's disease, diabetes, other neuropathies, and postural orthostatic tachycardia syndrome. The results showed no significant differences between all groups. In a study that compared the rates of abnormal QSART results by disease severity (n=1), the results showed that the abnormal rates were higher when the disease severity was higher (individuals with diabetic complications).  

Accordingly, the subcommittee opined that although the sensitivity and specificity of QSART were low in some studies and the test results showed no significant differences between disease and control groups, QSART is a test that can be helpful for clinical diagnosis since the diagnostic accuracy was acceptable based on the current evidence, considering that decision-making in clinical practice is based on a combination of various autonomic nervous system tests, and its association with the severity of diabetes was confirmed in some articles. On the other hand, despite being helpful for clinical diagnosis, evidence is limited to draw any conclusions about its effectiveness, and several studies that include composite index are needed since there is insufficient evidence on the effectiveness of the test when used alone. 

Additionally, the subcommittee also opined that QSART was included in the sympathetic sudomotor cholinergic test as a test item needed in the assessment of the ideal autonomic nervous system function suggested in the international consensus statement. 

Conclusions

Based on the current assessment results, the subcommittee presented the following recommendations.  

QSART was determined to be a safe technology when used for the purpose of assessing autonomic nervous system function in patients with or suspected of having autonomic dysfunction due to mild reported AEs.

Varying expert opinions on the effectiveness of QSART included: i) QSART is a technology that can be helpful for clinical diagnosis of autonomic dysfunction, considering that determination is based on a combination of various tests; ii) despite being helpful for clinical diagnosis, this technology has limited evidence for drawing any conclusions about its effectiveness; and iii) despite being a useful test for clinical diagnosis, QSART requires more study results, including composite index, since it lacks evidence as a test when used alone.    

At the first Health Technology Reassessment in 2023 (January 13, 2023), the following determinations and grades of recommendation were made on QSART based on a review of the subcommittee findings, including various expert opinions. 

QSART was determined to be a safe technology based on the reported AEs being mild. Regarding effectiveness, this technology was determined to be helpful for clinical diagnosis, considering that assessment of autonomic dysfunction is based on a combination of various autonomic nervous system tests.   

The Health Technology Reassessment Committee comprehensively considered the evidence of clinical safety and effectiveness and other evaluation items, and decided to recommend a “conditional recommendation” when QSART is used for the purpose of evaluating autonomic nervous system function in clinical situations in Korea. 

Keywords: Autonomic neuropathy, Quantitative sudomotor axon reflex test, Safety, Effectiveness

요약문 (국문)      i

알기 쉬운 의료기술재평가      I

I. 서론      1

1. 평가배경      1

1.1. 평가대상 의료기술 개요      1

1.2. 평가대상 의료기술의 국내외 보험 및 행위등재 현황      2

1.3. 질병 특성 및 현존하는 의료기술      3

1.4. 교과서 및 가이드라인 검토      7

2. 평가목적      7

II. 평가방법      8

1. 체계적 문헌고찰      8

1.1 개요      8

1.2 핵심질문      8

1.3 문헌검색      9

1.4 문헌선정      10

1.5 비뚤림위험 평가      11

1.6 자료추출      12

1.7 자료합성      13

2. 권고등급제시      13

III. 평가결과      14

1. 문헌선정 결과       14

1.1. 문헌선정 개요      14

1.2. 선택문헌 특성      14

1.3. 비뚤림위험 평가결과       16

2. 분석결과           17

2.1. 안전성           17

2.2. 효과성           17

IV. 결과요약 및 결론      26

1. 평가결과 요약      26

1.1 안전성      26

1.2 효과성      26

2. 결론      27

V. 참고문헌      28

VI. 부록      30

1. 의료기술재평가위원회      30

2. 소위원회      31

3. 문헌검색전략      32

4. 비뚤림위험 평가 및 자료추출 양식      35

5. 최종 선택문헌      38