▢  연구 배경

항혈소판제 특히 클로피도그렐 사용에도 불구하고 혈소판 억제효과가 떨어지는 경우 뇌혈관내 시술과 관련된 혈색전 합병증이 증가한다. 따라서 혈소판 기능검사를 시행하고 이에 따라 항혈소판제를 선택하여 사용하는 맞춤형 항혈소판제 요법이 제시되었고 점차 사용하는 기관이 늘어가고 있다. 하지만 맞춤형 항혈소판제 요법의 효과와 안전성에 대한 실제 임상데이터는 부족한 상태이다.

▢  연구 목적

전국 단위 레지스트리 연구를 진행하여, 비파열성 뇌동맥류의 스텐트 보조하 색전술을 받은 환자에서 시행된 맞춤형 항혈소판제 요법의 효과와 안전성을 기존 항혈소판제 요법(표준 약제의 일괄적 투여)과 비교하여 평가한다.

▢  연구 방법

2018년 1월 1일부터 2018년 12월 31일까지 1년간 비파열성 뇌동맥류에 대해 스텐트 보조하 색전술을 받은 44개 기관 1,686명의 환자의 자료를 수집하였다. 기존 표준 항혈소판제 요법군(19개 기관 924명)에서는 표준약제(아스피린과 클로피도그렐)를 사용하였다. 맞춤형 항혈소판제 요법군(25개 기관 762명)에서는 혈소판 기능검사를 시행하고 그 결과에 따라 약제를 선택하였다. 클로피도그렐 적정 반응을 보이는 경우 표준약제를 사용하고 적정 반응을 보이지 않는 경우 실로스타졸을 추가하거나 클로피도그렐을 다른 티에노피리딘계 약물(티클로피딘, 프라수그렐 혹은 티카그렐러)로 변경하였다.

일차 결과변수는 혈색전 합병증 이었고, 이차 결과변수는 출혈성 합병증과 신경학적 상태악화였다. 시술 30일 이내 두 연구군의 일차 및 이차 결과변수를 로지스틱 회귀분석을 이용하여 비교하였다. 또한 탐색적 분석으로서 성향점수 매칭에 의해 선택된 연구대상자들만을 포함한 결과분석을 추가로 시행하였다. 

▢  연구 결과

혈색전 합병증 빈도는 기존 표준 항혈소판제 요법군에 비해 맞춤형 항혈소판제 요법군에서 낮게 관찰되었다(30/762 [3.9%] vs 63/924 [6.8%], adjusted odds ratio [OR] 0.560, 95% confidence interval [CI] 0.359-0.875, p=0.001). 하위군 분석을 통해 맞춤형 항혈소판제의 혈색전 합병증 감소 효과가 뇌동맥류의 크기(5mm 이하 vs 5mm 이상), 스텐트의 종류(laser-cut type vs braided type), 스텐트 길이(20mm 이하 vs 20mm 이상)에 상관없이 유지되는 것으로 나타났다. 출혈성 합병증은 두 연구군 간에 유의한 차이를 보이지 않았다(62/762 [8.1%] vs 73/924 [7.9%], adjusted OR 0.790, 95% CI 0.469-1.331, p=0.376). 신경학적 상태악화는 맞춤형 요법군에서 유의하게 낮게 관찰되었다(12/762 [1.6%] vs 34/924 [3.7%], adjusted OR 0.252, 95% CI 0.112-0.568, p=0.001).

성향점수 매칭을 통해 1,352명(각 군당 676명)이 매칭되었으며 혈색전 합병증 (28/676 [4.1%] vs 53/676 [7.8%], adjusted OR 0.377. 95% CI 0.204?0.699, p=0.002), 출혈성 합병증(50/676 [7.4%] vs 62/676 [9.2%], adjusted OR 0.785, 95% CI 0.452-1.364, p=0.390), 신경학적 상태악화(10 [1.5%] vs 31 [4.6%], adjusted OR 0.210, 95% CI 0.085-0.519, p=0.001) 모두 매칭 전과 비슷한 결과를 보였다.

▢  결론 및 정책적 제언

비파열성 뇌동맥류에 대한 스텐트 보조하 색전술에서 맞춤형 항혈소판제 요법은 출혈 위험성 증가없이 혈색전 합병증과 시술 후 신경학적 상태 악화를 감소시키는 것으로 나타났다. 따라서 비파열성 뇌동맥류 뇌혈관내 시술이 안전하게 시행되기 위해서는 혈소판 기능검사가 시술 전 선행되어야 하고 이 검사 결과에 따라서 표준 약제 외 다른 약제 사용이 필요하다고 판단된다. 

주요어

뇌동맥류(intracranial aneurysm), 항혈소판제(antiplatelet drugs), 비교효과(comparative effectiveness), 성과연구(outcomes research)

▢  Background

Thromboembolic events are frequent in patients with high platelet reactivity on antiplatelet therapy (clopidogrel) who undergo neurointervention procedure. Therefore, antiplatelet therapy in which its regimens are tailored based on platelet function testing is being increasingly used in neurointervention practice.

▢  Objective

This nationwide registry study evaluated effect and safety of the tailored therapy in patients undergoing stent-assisted coiling for unruptured aneurysm compared with conventional therapy using standard antiplatelet regimen.

▢  Methods

This study enrolled 1,686 patients in 44 participating centers who received stent-assisted coiling for unruptured aneurysm between January 1, 2018 and December 31, 2018. Conventional group (924 in 19 centers) used standard regimen (aspirin and clopidogrel) in all patients. Antiplatelet regimen was selected based on platelet function testing (standard regimen for clopidogrel responder; adding cilostazol or replacing clopidogrel with other thienopyridines [ticlopidine, prasugrel, or ticagrelor] for clopidogrel non-responder) in tailored group (762 in 25 centers). Primary outcome was thromboembolic events. Secondary outcomes were bleedings and postprocedural neurological aggravation. Outcomes within 30 days after coiling were compared using logistic regression analysis. In addition, propensity-score matched analysis was included as an exploratory analysis.

▢  Results

The thromboembolic event rate was low in the tailored group compared with the conventional group (30/762 [3.9%] vs 63/924 [6.8%], adjusted odds ratio [OR] 0.560, 95% confidence interval [CI] 0.359-0.875, p=0.001). This findings was maintained regardless of aneurysm diameter (≤ 5mm vs > 5mm), stent type (laser-cut vs braided), and stent length (≤ 20mm vs > 20mm). The bleedings were not different between the tailored and conventional groups (62/762 [8.1%] vs 73/924 [7.9%], adjusted OR 0.790, 95% CI 0.469-1.331, p=0.376). Postprocedural neurological aggravation was less frequent in the tailored group (12/762 [1.6%] vs 34/924 [3.7%], adjusted OR 0.252, 95% CI 0.112-0.568, p=0.001).

After propensity-score matching, 676 matched pairs (total 1,352 patients) were selected. The thromboembolic events (28/676 [4.1%] vs 53/676 [7.8%], adjusted OR 0.377. 95% CI 0.204–0.699, p=0.002), bleeding events (50/676 [7.4%] vs 62/676 [9.2%], adjusted OR 0.785, 95% CI 0.452-1.364, p=0.390), and postprocedural neurological aggravation (10 [1.5%] vs 31 [4.6%], adjusted OR 0.210, 95% CI 0.085-0.519, p=0.001) showed similar trend with those of unmatched data.

▢  Conclusions

 The tailored antiplatelet therapy in stent-assisted coiling for unruptured aneurysm reduced the thromboembolic events and neurological aggravation without increasing bleeding.

▢  Acknowledgement

This study was supported by National Evidence-based Healthcare Collaborating Agency (NECA) funded by the Ministry of Health and welfare (grant number NA19-003, NA20-004).

Key words

Intracranial aneurysm, antiplatelet drugs, comparative effectiveness, outcome research

요약문 i

Executive Summary (영문) iii

Ⅰ. 서론 1

  1. 연구배경 1

  2. 연구목적 4

Ⅱ. 선행연구 및 요약 5

  1. 선행연구에 대한 문헌고찰 방법 5

  2. 아스피린 반응 다양성 5

  3. 클로피도그렐 반응 다양성 6

  4. 클로피도그렐 요법 중 혈소판 반응 다양성과 뇌혈관 시술 합병증과의 관계 8

  5. 뇌혈관 시술에서 고, 적정, 저혈소판반응성 구분을 위한 P2Y12 reaction units 및 aggregation units 절삭값 11

  6. 혈소판기능검사 결과에 따른 항혈소판제 조정 14

  7. 요약 15

Ⅲ. 연구 방법 16

  1. 참여기관 선정 16

  2. 연구설계 18

  3. 평가기준의 정의와 판정 21

  4. 통계방법 22

Ⅳ. 연구 결과 24

  1. 연구대상자 선정 및 자료 수집 24

  2. 연구대상자 기저 특성 25

  3. 혈소판기능검사 및 항혈소판제 사용 25

  4. 혈색전 합병증 28

  5. 출혈성 합병증 29

  6. 결과 항목 평가 30

  7. 성향점수 매칭 분석 31

  8. 하위군 분석 34

  9. 사후 분석 34

Ⅴ. 결론 및 정책제언 37

Ⅵ. 참고문헌 41

Ⅶ. 부록 46