▢ 연구 배경
최근 전 세계적으로 프로바이오틱스의 일반인 대상 판매량 및 병원내 처방의 증가와 더불어 국내 시장규모도 급격히 증가하고 있다. 이들 제품 섭취와 관련한 국내 부작용 및 위해효과 추정 신고 사례가 최근 2년간 400여건에 달하는 데 비해, 일반 국민 및 관련 임상 전문가가 확인할 수 있는 프로바이오틱스에 대한 안전성 정보는 전무한 상황이다. 또한 프로바이오틱스를 포함한 건강기능식품의 인‧허가 및 이상사례 신고체계 등 국가적 차원의 관리가 미흡한 실정이다. 따라서, 프로바이오틱스 관련 주요 문헌 검토 및 이상사례 분석 등을 통하여 안전성에 대한 정확한 근거 마련이 필요하다. 아울러 전문가 간담회를 통해 현재까지 축적된 관련 근거를 종합하여, 관련 임상 전문가 및 국민에게 정확한 정보를 제공해 줌으로써 국민 건강을 보장하고 불필요한 의료비를 줄일 필요가 있다.
▢ 연구 목적
본 연구의 목적은 프로바이오틱스의 안전성 관련 국내외 연구결과를 검토하고, 임상전문가들의 의견을 종합하여 객관적인 자료에 근거한 신뢰성 있는 정보를 국민들에게 확산하는 것이다. 이 연구의 구체적인 목적은 다음과 같다.
▪ 안전한 프로바이오틱스 사용에 대한 정보 제공
▪ 건강기능식품 제도 개선을 위한 근거 제공
▪ 향후 유사 협력 연구 수행 기반 마련
▢ 연구 방법
Ⅰ. Overview of systematic reviews
본 연구에서는 overview of systematic reviews 방법론을 적용하여 프로바이오틱스의 안전성 관련 국내외 체계적 문헌고찰 연구결과를 고찰·정리하였고, 이를 통해 도출된 결과를 정책토론회와 대국민 정보집 및 홍보 동영상 내용 작성 시 객관적인 근거자료로 활용하였다.
관련 문헌의 검색은 국외 3개 주요 데이터베이스(Ovid-Medline, Ovid-Embase, Cochrane central)와 국내 5개 데이터베이스(KoreaMed, KMBASE, KISS, RISS, KisTi)에서 이루어졌으며, 프로바이오틱스 관련 MeSH 용어와 자연어를 사용하여 해당문헌을 폭넓게 검색하였다. 문헌 선택/배제는 사전에 결정된 문헌 선택 배제 기준을 바탕으로 두 명의 연구자가 독립적으로 수행한 후 수행된 결과를 바탕으로 동 연구자들이 합의하는 방식으로 수행되었다.
자료추출은 공통된 자료추출 서식을 사용하여 한 명의 연구자가 수행한 후, 다른 연구자가 이를 검토하는 방식으로 수행하였으며, 두 연구자간 의견의 불일치가 있는 경우에는 제3자와 논의하여 의견 합일을 이루었다.
선택문헌의 비뚤림 위험 평가는 체계적 문헌고찰의 비뚤림 위험을 평가하는 도구인 AMSTAR(Assessment of Multiple Systematic Reviews)를 이용하였으며, 두 명의 연구자가 독립적으로 비뚤림 위험을 평가한 후 의견 합일을 이루고, 의견 합일이 이루어지지 않은 경우에는 제 3자와 논의하여 세 명의 의견 합일하에 최종 평가 결과를 결정하였다.
Ⅱ. 위해사례 분석
1. 식품의약품안전처 부작용 추정 신고자료
식품의약품안전처의 협조를 통하여 최근 2년 동안(2014~2015년) 통합민원상담서비스의 일환으로 진행되고 있는 건강기능식품 부작용 추정사례신고에 접수된 부작용 추정사례 전수 자료를 제공받아 분석하였다. 프로바이오틱스의 부작용 추정 신고 상세현황은 2개년도(2014~2015년) 전수자료를 분석하였으며, 신고자, 수입품 여부, 제품명, 증상, 보유질환, 증상으로 인한 치료여부에 대한 연간 빈도분석을 진행하였다. 신체적 증상 중에 간·신장 증상, 뇌신경·정신관련 증상, 심혈관·호흡기 증상 및 대사성 장애 등에 대해서는 보고된 세부내용을 제시하였다.
2. 의약품부작용보고 원시자료 분석
의약품부작용보고시스템(Korea Adverse Event Reporting System, KAERS)의 프로바이오틱스 부작용신고원시자료를 한국의약품안전관리원으로부터 제공 받아 위해사례별 기초통계량과 빈도분석을 진행하였다. 부작용 증상별 원인인과관계는 신고된 내용을 바탕으로 제시하였으며, 의약품부작용신고자료 전수를 제공받지 못하여 프로바이오틱스와 관련된 부작용 보고빈도를 제시하였다.
3. 한국소비자원 신고사례
한국소비자원으로부터 제공받은 소비자위해감시시스템(Consumer Injury Surveillance System, CISS)의 3년 동안의 위해정보 신고사례에 대해 기초통계량의 빈도분석을 진행하였다.
Ⅲ. 전문가 간담회
체계적 문헌고찰 결과와 위해사례 분석결과에 대한 관련 임상전문가들의 검토 과정이 필요하다고 판단되어 전문가 간담회를 개최하기로 하였다. 체계적 문헌고찰과 위해사례 분석결과 대부분의 부작용 및 위해사례가 위장관계 관련 증상 및 질환이었으므로 대한소화기학회에 공문을 보내 간담회 참여 임상전문가들을 추천받았다(2016. 8. 10.). 대한소화기학회에서 추천한 임상전문가는 총 4인이었으며, 이들의 일정을 고려하여 전문가 간담회는 8월 19일(금) 한국보건의료연구원 중회의실에서 개최하였다.
Ⅳ. 정책토론회
건강기능식품의 안전성 관련 정책토론회를 새누리당 김순례 의원과 함께 개최하기 위해 6월 27일(월)과 8월 23일(화) 국회의원실을 방문하여 연구개요와 결과에 대해 설명하였으며, 정책토론회의 개최장소와 일시, 발표주제 및 토론 의제, 발표자와 패널 후보군 등에 대해 논의하였다.
『[긴급진단] 건강기능식품의 안전성, 이대로 괜찮은가?』라는 주제로 건강기능식품에 대한 체계적인 관리 방안 모색을 위해 정책토론회를 개최하였다(2016. 9. 20.). 주요 참석자는 한국보건의료연구원, 대한소화기학회, 국립암센터 소속 전문가 4인의 발표자와 서울대학교 의과대학, 소비자시민모임, 식품의약품안전처 소속 전문가 패널 4인, NECA 소속 전문가인 좌장 1인이었다.
정책토론회는 약 4시간 동안 1부 주제발표와 2부 토론 및 질의응답 시간으로 진행되었다.
▢ 연구결과
Ⅰ. Overview of systematic reviews
1. 문헌검색 및 선택/배제 결과
국내외 연구문헌 데이터베이스를 검색한 결과, 총 5,208편의 체계적 문헌고찰 문헌 중 162편의 문헌이 최종 선정되었다. 이 중 구체적인 안전성 관련 내용이 포함된 문헌 125편을 중심으로 연구결과를 기술하였다.
2. 비뚤림 위험 평가결과
구체적인 안전성 관련 내용을 포함한 최종 선정된 문헌 125편에 대해 AMSTA 평가도구를 활용하여 문헌의 비뚤림 위험 평가를 수행하였다. 평가는 개별 문헌을 대상으로 총 11개 항목에 대해 ‘예’, ‘아니오’, ‘대답할 수 없음’, ‘적용할 수 없음’ 넷 중 하나를 선택하도록 수행되었다. 평가 결과 11개 항목 중 8개 이상 항목에서 ‘예’로 평가된 문헌은 81편으로 전체 125편 문헌 중 64.8%였다.
3. 선택된 문헌 분석결과
연구결과는 연구대상자의 질환이나 증상을 중심으로 크게 1) 일반인 2) 조산아 및 저체중아 3) 위장관계 4) 피부 및 알러지 질환 5) 비뇨기 및 생식기 질환 6) 호흡기 질환 7) 기타로 구분하였고, 7가지 항목 아래 다시 각각 세부 항목으로 나누어 결과를 제시하였다. 분석결과는 다음과 같다.
① 일반인: 중증 위해사례로 신생아 괴사성장염, 신생아 사망이 보고되었으나 프로바이오틱스군과 대조군 간 발생 위험이 통계적으로 유의미한 차이를 보이지 않았거나 프로바이오틱스군이 유의미하게 낮았다. 그 외 위해사례로는 위장장애, 감염과 체내침입, 구토, 장내가스, 복부 불쾌감, 설사, 아토피 피부염 등이 있었으며, 이 역시 두 군 간 유의미한 차이가 없었거나 프로바이오틱스군에서 발생 위험이 낮았다.
② 조산아 및 저체중아: 중증 위해사례로 신생아 괴사성장염, 패혈증, 사망, 입원기간이 있었으며, 그 외 위해사례로는 구토, 경장영양이 보고되었다. 중증 및 그 외 위해사례 모두 프로바이오틱스군과 대조군 간 발생 위험 차이가 통계적으로 유의미하지 않았거나 프로바이오틱스군이 유의미하게 낮았다.
③ 위장관계: 중증 위해사례로 신생아 괴사성장염, 근간대성 경련(myoclonic jerks), 입원기간, 전 원인 사망, 감염 또는 응급실 방문, 괴사성 췌장 조직 감염 발생, 수술을 필요로 하는 복부농양, 전신염증반응증후군, 장기 부전 등이 보고되었으나 프로바이오틱스군과 대조군 간 발생 위험 차이가 통계적으로 유의하지 않거나 프로바이오틱스군이 유의미하게 낮았다. 그 외 위해사례로는 복통, 두통, 흉부통증, 복부 팽만감, 구토, 피부발진, 설사, 오심, 고창(meteorism), 국소 합병증, 기타 감염 등이 보고되었으나 두 군 간 발생 위험 차이가 통계적으로 유의미하지 않았다. 그러나 단장 증후군 환자 관련 문헌에서 프로바이오틱스군의 위해사례로 패혈증과 D-젖산산증(D-Lactic acidosis)이 보고되어 추가 연구가 필요함을 시사하고 있다.
④ 피부 및 알러지 질환: 중증 위해사례로 프로바이오틱스를 섭취한 환자에서 폐혈증을 보고하고 있으나 최종 선정된 문헌이 아닌 증례보고 결과였다. 그 외 위해사례로 설사, 구토, 고창(flatulence) 등을 보고하고 있으나 두 군 간 발생 위험 차이가 통계적으로 유의미하지 않았다.
⑤ 비뇨기 및 생식기 질환: 그 외 위해사례로 두통, 식욕증가, 가려움증, 설사, 오심, 구토, 질 부위 증상 등이 보고되었으며, 프로바이오틱스군의 발생 위험이 통계적으로 유의하게 낮았다.
⑥ 호흡기 질환: 그 외 위해사례로 구토, 설사, 장 통증, 부글거림, 메스꺼움 등이 보고되었으나 프로바이오틱스군과 대조군 간 발생 위험 차이가 통계적으로 유의하지 않았다.
⑦ 기타(암, 중환자실 환자, 수술환자, 항생제 복용환자, 복합질환, 기타): 중증 위해사례로는 전 원인 사망, 중환자실 및 병원 사망, 중환자실 감염, 중환자실 및 인공호흡기 관련 폐렴, 중환자실 카테터 감염, 중환자실 입원기간, 수술 후 패혈성 합병증 등이 보고되었으나 프로바이오틱스군과 대조군 간 발생 위험 차이가 통계적으로 유의미하지 않았다. 그 외 위해사례로 충수염, 오심, 구토, 혈압 상승, 설사, 경련성 복통, 복부팽만 등이 있었으나 두 군 간 발생 위험이 통계적으로 차이가 없거나 프로바이오틱스군이 낮았다. 그러나 항생제 복용환자 관련 문헌에서 조산아 및 면연억제 환자(장기이식 환자 포함) 등을 대상으로 프로바이오틱스 사용이 진균혈증, 간 감염, 심근염, 간농양, 세균혈증 등의 발생을 유발할 수 있음을 보고하였으며, 주요 원인으로 중심정맥관 오염 등을 거론하고 있었다. 복합질환 환자 관련 문헌에서는 패혈증, 수막염, 타장기 감염이 발생하였으며, 패혈증은 주로 Lactobacillus를 복용한 환자들에서 나타났다. 또한 일부 패혈증의 경우 신생아 및 중심정맥 카테터를 삽입한 환자들에게서 발생한 것으로 보고되었다.
Ⅱ. 위해사례 분석결과
1. 식품의약품안전처 부작용 추정 신고자료 분석결과
프로바이오틱스의 부작용 추정 신고현황(2014~2015년)은 2014년에 355건으로 신고접수가 있었으나, 2015년에는 40건으로 감소하였다. 또한, 신고자, 수입품 여부, 증상별, 대상자의 보유질환 유무, 부작용으로 인한 치료여부에 따라 살펴본 결과, 소비자에 의한 신고접수가 366건으로 가장 많았고 위장관 증상은 280건, 보유질환이 있었던 신고건수는 26건, 부작용으로 치료를 받은 건수는 63건이었다. 프로바이오틱스의 간, 신장 증상의 부작용 추정 상세현황은 2개년도(2014~2015년) 전수 자료(총 395건)에서 7건이었다.
2. 의약품부작용보고 원시자료 분석결과
각 연도별 프로바이오틱스 관련 의약품 부작용 신고현황을 살펴보면, 2013년에 39건(26.0%)의 신고가 있었고 2014년에는 23건(15.3%)의 신고가 있었다. 2006년부터 2015년까지의 전체 10년 동안의 의약품부작용의 신고건수는 150건이었다. 프로바이오틱스의 의약품부작용 신고사례에서 임상적 부작용 사례를 신체기관별 분류기준으로 살펴보면, 설사 46건(30.7%), 위장불편 13건(8.7%), 구토 11건(7.3%) 등의 위장관계 장애증상이 주로 보고되었으며, 피부발진 및 두드러기 같은 피부과 관련 증상이 21건(14.0%)이었으며, 기타 다양한 증상들이 신고되었다. 프로바이오틱스의 의약품부작용 신고사례에서 임상적으로 중대한 이상반응의 사례로는 입원 또는 입원기간 연장 1건(0.7%), 기타 의학적으로 중요한 상황 1건(0.7%)이 보고되었으며, 다른 병용약제로 인한 중대한 이상반응 발생 가능성이 있는 것으로 추정되었다.
3. 한국소비자원 신고사례 분석결과
각 연도별 프로바이오틱스 관련 소비자 위해사례 신고현황을 살펴보면, 2013년에 43건(34.7%)의 신고가 있었고 2014년에는 45건(36.3%), 2015년에는 36건(29.0%)의 신고가 있었다. 소비자위해감시시스템을 통해 신고된 124건의 전체 사례 중에서 식품섭취로 인한 구체적인 위해사례 혹은 신체증상으로는 소화기계통 장기손상 및 통증이 38건(53.7%), 두드러기 11건(16.4%)이 주를 이루었으며, 설사, 피부증상 등의 사례가 신고되었다.
Ⅲ. 전문가 간담회
대한소화기학회 소속 임상전문가들은 체계적 문헌고찰 결과를 크게 7범주(일반인, 조산아 및 저체중아, 위장관계, 피부 및 알러지 질환, 비뇨기 및 생식기 질환, 호흡기 질환, 기타)로 구분하여 정리한 것은 적절하다고 판단하였다. 위해사례 분석결과에 대해서는 별다른 의견을 제시하지 않았다. 다만, 국외에서 일부 균주가 위해사례 등을 유발한 사례가 보고되고 있으며, 현재 건강기능식품에 포함된 균주의 순도를 검증하는 절차의 결여 및 효능, 효과가 입증되지 않은 다양한 균주들이 무분별하게 사용되고 있으므로 이에 대한 적절한 규제 및 일반인 홍보가 필요하다는 의견이 있었다.
Ⅳ. 정책토론회
1. 건강기능식품의 문제점(소비자 측면)
2015년 소비자시민모임 조사결과 건강기능식품의 문제점은 ① 효능·효과에 대한 허위·과장 광고 ② 효능·효과에 대한 객관적 입증 부족 ③ 제품의 안전성과 안전성을 인증 받지 못한 제품의 유통에 대한 정보 부족 등이 있다.
2. 프로바이오틱스의 안전성(의료계 측면)
프로바이오틱스의 안전성 관련 문헌 검토를 통해서 일부 고위험군 환자에서만 위해효과가 제한되게 나타남을 확인할 수 있었으며, 이 위험군에 대해서 의료인들이 충분한 주의를 기울이고 있다고 판단된다. 따라서 프로바이오틱스의 안전성에 대해서는 일반 대중들이 크게 염려할 부분이 없다고 생각한다.
3. 현재 시행 중인 건강기능식품 안전성 관리 제도(관계당국의 입장)
현재 식품의약품안전처에서는 건강기능식품 시판 전 인증 시 안전성과 유효성 관련 과학적인 근거서류를 검토하고 있으며, 섭취 시 주의사항은 제품에 반드시 표기하도록 하고 있다. 시판 후에도 건강기능식품의 안정성과 유효성에 대해서 추적 관찰하고 있으며, 허위·과대 광고, 이상사례 발생에 대해서 지속적으로 모니터링하고 있다.
4. 건강기능식품 인증 주체 이양 문제(관계 당국의 입장)
건강기능식품 인증의 주체를 정부에서 민간으로 이양하는 문제는 아직 시기상조라고 판단된다. 일본에서는 정부 인증 체계와 민간 인증 체계를 병행하여 운영하고 있으나 아직 우리나라 소비자들은 식품의약품안전처에 대한 신뢰가 강하기 때문이다.
5. 제언
일반적으로 임상시험 참여대상자들은 대개 일반인보다 건강한 사람들이므로 상대적으로 건강하지 않은 사람들과 제품 시판 후 노출 가능성이 있는 다양한 사람들을 대상으로 하는 관찰연구가 필요하다. 그러나 이러한 연구는 많은 시간과 비용이 소요되므로 건강기능식품 부작용에 대한 자발적 보고와 감시시스템 구축이 필요하다(의료계, 연구자 등).
건강기능식품은 약이 아닌 식품으로 관리해야 하며, 건강기능식품 제도는 ① 건강기능식품 효능·효과의 인증절차 강화 ② 원료 및 품질에 대한 관리 강화 ③ 허위·과대 광고에 대한 모니터링 강화 및 공인된 정보 제공 이 세 가지 방향에 중점을 둬야 한다(의료계, 소비자계 등).
식품의약품안전처에서 현재 시판 전 안전성 평가를 수행하고 있으나, 시판 후 재평가도 반드시 수행되어야 한다(의료계 등).
건강기능식품의 유해사례를 체계적으로 관리해야 하며, 제품의 안전한 섭취를 위해 가이드라인을 마련해야 한다. 또한 섭취 시 주의사항에 대해 정확한 라벨링이 필요하다(의료계, 소비자계, 연구자 등).
▢ 결론 및 정책적 제언
현재 프로바이오틱스가 다양한 효능·효과를 표방하며, 판매되고 있으며 전 세계적으로 거대시장을 형성하고 있으나 관련 위해사례 신고 접수도 증가하고 있는 상황이다. 이와 관련하여 Overview of systematic review 및 이상반응 신고현황 분석을 통해 안전성을 검토한 결과,
▪ 정상인이 프로바이오틱스를 복용할 경우, 복통, 설사, 복부팽만 등 경미한 이상반응이 발생할 수 있으나, 대부분 일시적인 반응이었다.
▪ 아토피, 급성 감염성 설사, H.pylori 등 다양한 질환에서 프로바이오틱스를 복용한 경우 위약군 등 대조군에 비해 통계적으로 유의하게 경증 및 중증 위해사례가 발생하지 않았다.
▪ 하지만, 면역억제 환자 및 조산아 등의 경우, 패혈증, 균혈증 등의 위해사례가 보고된 바 있으므로 위험군에 속하는 환자의 경우 프로바이오틱스 복용과 관련하여 전문의의 상담 또는 처방이 필요하다.
또한, 상기의 결론을 토대로 다음과 같은 정책을 제언하고자 한다.
1. 현재 프로바이오틱스는 건강기능식품 및 의약품으로 중복 분류되어 판매되고 있으나 의약품과 건강기능식품 각각의 인허가 기준이 다르고, 위해사례 접수도 식품의약품안전처 산하 식품안전정보원, 한국소비자원, 한국의약품안전관리원 등에서 상이한 양식 및 체계로 접수되고 있으므로 통일화된 인허가 평가체계, 세분화되고 일원화 전문화된 신고형식 및 분류체계 마련이 서둘러 진행되어야 할 것이다.
2. 프로바이오틱스의 경우 암환자, 조산아 등 면역력이 약하거나 억제된 환자 또는 개인이 섭취할 경우 위해반응이 나타날 수 있으므로 제품 주의사항 표기 및 대국민 정보집 제공 등을 통해 국민들이 안전하게 섭취할 수 있는 환경을 조성해야 할 것이다.
3. 다양한 프로바이오틱스 관련 안전성 및 유효성 임상정보가 난무하고 있으나 이들 정보를 모니터링하고 분석할 수 있는 체계가 결여되어 있다. 따라서 관련 학회를 중심으로 의료인 등 전문가들이 중립적 입장에서 위해정보를 자발적으로 수집, 분석, 확산할 수 있는 모니터링 및 연구지원 체계가 수립되어야 할 것이다.
▢ Background
As global sales of probiotic products to the public are on the rise, and probiotic products are being increasingly prescribed by doctors, the probiotics market in Korea is also growing fast. Consequently, around 400 cases of such products’ adverse effects and presumed adverse events have been reported in Korea during the past two years. However, there is little information on safe use of probiotics that ordinary citizens or concerned clinical experts could refer to. In addition, there is no licensing and adverse case reporting system or any other government measure in Korea that could effectively manage functional health food products including probiotics. As such, there is a need to find reliable evidence about the safety of probiotics by reviewing major probiotic-related literature and analyzing adverse events. In addition, an expert meeting would be helpful in collating relevant evidence and offering accurate information to concerned clinical experts and the public, thereby enhancing public healthcare and reducing unnecessary medical costs.
▢ Objectives
The overall purpose of this study was to inform the public about safe use of probiotics, by reviewing findings of domestic and foreign research on the subject and integrating opinions of clinical experts. The specific goals of this study were as follows:
▪ To provide information on safe use of probiotics
▪ To provide a ground for advanced institutions focusing on functional health food
▪ To provide reference data for similar cooperative studies in the future
▢ Methods
Ⅰ. Overview of systematic reviews
By applying the method of overview of systematic reviews (OoRs), this study examined and summarized the results of systematic reviews of domestic and foreign literature about the safety of probiotics. It also utilized the outcomes as objective data for a policy debate forum, an information booklet and promotional videos for the public.
Literature to be reviewed in this study was researched in three major foreign databases (Ovid-Medline, Ovid-Embase, and Cochrane Central) and in five main domestic databases (KoreaMed, KMBASE, KISS, RISS, and KisTi). MeSH terms and natural language related to probiotics were used to search for relevant literature more extensively. During the literature selection/exclusion process, two researchers performed the procedure independently according to predetermined standards, and the same researchers then discussed the outcomes until they came to an agreement.
By employing a common data extraction method, a researcher extracted data from the source literature and another researcher reviewed the extracted data. When the two researchers had different opinions, they invited a third party to discuss the matter and reach an agreement.
For risk of bias assessment on the selected sources, the Assessment of Multiple Systematic Reviews (AMSTAR), a tool to assess risk of bias in a systematic literature review, was adopted. Two researchers carried out an independent risk of bias assessment and then checked whether they produced the same results. When they failed to reach a consensus, they discussed the matter with a third party and the three of them determined the final assessment results based on consensus.
Ⅱ. Analysis of adverse events
1. Presumed adverse effects reported to the Ministry of Food and Drug Safety
In cooperation with the Ministry of Food and Drug Safety, this study examined all the data on presumed adverse effects reported to the “Functional Health Food Presumed Adverse Effect Reporting System,” a program the ministry has been running for the last two years (2014-2015) as part of its integrated civil complaints service. Each year’s data were analyzed after classification based on who reported the cases, whether the products were imported, product names, symptoms, disease history, and treatment history. Details of liver and kidney symptoms, cranial nerves and psychiatric symptoms, cardiovascular and respiratory symptoms, and metabolic disorders were reproduced from the original case reports.
2. Analysis of raw data on drug adverse effect reports
Based on the Korea Adverse Event Reporting System (KAERS)’s raw data on probiotic adverse event reports (obtained from the Korea Institute of Drug Safety & Risk Management), each type of adverse event was analyzed using basic statistics and frequency analysis. Causal relationships between adverse effects and causes were shown based on reported cases. Because detailed data on drug adverse effect report cases were not available, this study examined the frequency of probiotic-related adverse effects.
3. Cases reported to the Korea Consumer Agency
Basic statistics and frequency analysis were performed on adverse event cases reported during three years to the Consumer Injury Surveillance System (CISS), provided by the Korea Consumer Agency.
Ⅲ. Expert meeting
Since a review by clinical experts on the results of the systematic literature review and analysis of adverse events was deemed necessary, we decided to convene an expert meeting. The systematic literature review and analysis of adverse events indicated that adverse events were mostly symptoms and diseases related to the gastrointestinal system. Therefore, an official letter was sent on August 10, 2016 to the Korean Society of Gastroenterology to ask for recommendations of clinical experts who would participate in the meeting. The Korean Society of Gastroenterology recommended four clinical experts, and based on their availability, an expert meeting was held on Friday, August 19, 2016 in a medium conference hall at the National Evidence-based Healthcare Collaborating Agency (NECA).
Ⅳ. Policy debate forum
To hold a policy debate forum on the safety of functional health food with Assemblywoman Kim Soon Rye of the Saenuri Party, we visited her office on Monday, June 27 and Tuesday, August, 2016, to explain the outline and results of this study. We also discussed the location and date of the forum, presentation topics, debate agendas, and candidate presenters and panelists.
The forum was held on September 20, 2016, to look for ways to systematically manage functional health food products under the theme of “[Urgent diagnosis] Safety of Functional Health Food, Reality Check”. Key attendees included four presenters from the NECA, the Korean Society of Gastroenterology, and the National Cancer Center; four panelists from the Seoul National University Medical College, the Consumer Korea, and the Ministry of Food and Drug Safety; and a chair from the NECA.
The four-hour long forum consisted of presentations in the first part and a debate and Q&A session in the second part.
▢ Results
Ⅰ. Overview of systematic reviews
1. Results of literature search and selection/exclusion
Based on searches of domestic and foreign literature databases, 162 out of 5,208 systematic literature review papers were ultimately selected for this study. Among the selected literature, this study was focused on 125 research papers that included detailed information regarding safety.
2. Results of risk of bias assessment
By utilizing the AMSTA, risk of bias assessment was conducted on the final 125 selected research papers containing detailed information on safety. The assessors were required to choose one of the four available options- “Yes,” “No,” “Cannot answer,” and “Not applicable” – on 11 items for each paper. It was found that 81 or 64.8% of the 125 papers received a “Yes” response for 8 or more of the 11 items.
3. Analysis of selected literature
Based on the disorders or symptoms the subjects were suffering from, the research results were sorted into seven categories: 1) general population, 2) preterm and/or low birth weight infants, 3) gastrointestinal system, 4) skin and allergic diseases, 5) urinary and genital diseases, 6) respiratory diseases, and 7) others, and each of the seven categories was divided again into sub-groups to describe the final results, presented below.
① General population: Neonatal necrotizing enterocolitis and neonatal mortality were identified as serious adverse events, yet a statistically significant risk difference was not observed between the probiotic and control groups, or the probiotic group showed a significantly lower risk. Other adverse events were gastrointestinal disorders, infection and infestation, vomiting, flatulence, abdominal discomfort, diarrhea, and atopic dermatitis, none of which showed a significant intergroup difference or the probiotic group turned out to have a lower risk.
② Preterm and/or low birth weight infants: Neonatal necrotizing enterocolitis, sepsis, mortality, and hospitalization duration were reported as severe adverse events, and other adverse events included vomiting and enteral feeding. In terms of both severe and other adverse events, the probiotic and control groups did not have a statistically significant risk difference or the probiotic group showed a significantly lower risk.
③ Gastrointestinal system: Neonatal necrotizing enterocolitis, myoclonic jerks, hospitalization duration, all-cause mortality, infections or emergency room visits, infection of necrotic pancreatic tissue, abdominal abscess requiring surgery, systemic inflammatory response syndrome, and organ failure were reported as serious adverse events, yet the probiotic and control groups did not show a statistically significant risk difference or the probiotic group recorded a significantly lower risk. Other adverse events included stomachache, headache, chest pain, abdominal bloating, vomiting, skin rash, diarrhea, nausea, meteorism, local complications, and other infections, but the intergroup risk difference was not statistically significant. Literature on short bowel syndrome patients, however, found that the probiotic group showed adverse events of sepsis and D-Lactic acidosis, indicating a need for further research.
④ Skin and allergic diseases: Although sepsis developed by a patient who took probiotics was reported as a serious adverse event, it was not from the ultimately selected literature, but from a case report. In terms of other adverse events, diarrhea, vomiting, and flatulence were reported, but there was no statistically significant intergroup risk difference.
⑤ Urinary and genital diseases: Headache, increased appetite, pruritus, diarrhea, nausea, vomiting, and vaginal symptoms were reported as other adverse events, and the probiotic group had a statistically significant lower risk.
⑥ Respiratory diseases: Vomiting, diarrhea, enteralgia, flatulence, and nausea were reported as other adverse events, but the risk difference between the probiotic and control groups was not statistically significant.
⑦ Others(cancer patients, ICU patients, surgical patients, patients consuming antibiotics, patients suffering a complex disease and others): The severe adverse events reported were all-cause mortality, ICU and in-hospital mortality, ICU-acquired infection, ICU-acquired and ventilator-associated pneumonia, ICU catheter-related bloodstream infection, length of ICU stay, and post-operative septic complications, but there was no statistically significant risk difference between the probiotic group and the control group. Other adverse events included appendicitis, nausea, vomiting, heightened blood pressure, diarrhea, abdominal cramps, and abdominal bloating; yet the two groups did not show a statistically significant difference in risk or the probiotic group showed a lower risk. On the contrary, literature on patients consuming antibiotics indicated that use of probiotics by preterm infants and patients with a suppressed immune system (including organ transplant patients) could lead to fungemia, liver infection, endocarditis, hepatic abscess, and bacteremia, and indicated central venous catheter contamination and others as major causes. According to papers on patients suffering from a complex disease, sepsis, meningitis, and infection of other organs were mostly observed among patients who took Lactobacillus. Moreover, some sepsis cases were found among newborn babies and patients who underwent central venous catheterization.
Ⅱ. Results of adverse event analysis
1. Analysis of presumed adverse effects reported to the Ministry of Food and Drug Safety
Although 355 cases of presumed adverse effects of probiotics were reported in 2014, the figure went down to 40 in 2015. The cases were examined according to who reported them, whether the products were imported, symptoms, and disease and treatment history. It was found that consumers reported 366 cases, accounting for the largest share of reporters. There were 280 cases of gastrointestinal symptoms, 26 cases reported by subjects who had a pre-existing disease and 63 cases where subjects who received treatment. There were seven presumed cases, out of 395, of probiotics’ adverse effects on liver and kidney in the entire two-year data (2014-15).
2. Analysis of adverse drug effect reports
Considering probiotic-related adverse drug effects reported each year, 39 cases (26.0%) were reported in 2013, while 23 cases (15.3%) were reported in 2014. For the decade from 2006 to 2015, reports on 150 adverse drug reaction cases were made. In terms of body organs, clinical cases among the probiotic-related reports of adverse effects can be sorted into: symptoms of gastrointestinal system disorders including 46 cases (30.7%) of diarrhea, 13 cases (8.7%) of gastrointestinal distress, and 11 cases (7.3%) of vomiting; 21 cases (14.0%) of skin disorder symptoms such as skin rash and urticaria; and other various symptoms. Among those reports, one case (0.7%) of hospitalization or extension of hospitalization duration and another case (0.7%) of other medically serious situations were clinically significant adverse events. It was estimated that consuming probiotics in conjunction with other drugs could possibly cause a severe adverse reaction.
3. Analysis of cases reported to Korea Consumer Agency
Adverse events related to probiotics that consumers reported consisted of 43 cases (34.7%) filed in 2013, 45 cases (36.3%) in 2014, and 36 (29.0%) in 2015. The majority of the 124 cases submitted to the Consumer Injury Surveillance System (CISS) were 38 cases (53.7%) of specific adverse events due to food consumption or physical symptoms of organ damage and pain in the digestive system and 11 cases (16.4%) of urticaria, apart from cases of diarrhea and skin symptoms.
Ⅲ. Expert meeting
Clinical experts from the Korean Society of Gastroenterology thought it was appropriate that the results of the systematic literature review had been grouped into seven categories (general population, preterm and/or low birth weight infants, gastrointestinal system, skin and allergic diseases, urinary and genital diseases, respiratory diseases, others) before being examined. However, they did not provide specific opinions on the results of the adverse event analysis. Some opined that proper regulations and public educational programs are necessary, given some cases overseas where adverse events were triggered by certain strains, lack of procedure that tests purity of strains contained in functional health food products, and indiscriminate use of a variety of strains whose benefits and effectiveness are unproven.
Ⅳ. Policy debate forum
1. Issues regarding functional health food (from the perspective of consumers)
According to the results of Consumer Korea’s 2015 survey, major issues regarding functional health food were: ① false and exaggerated advertisements about effects, ② lack of objective evidence on effects, and ③ lack of information on product safety as well as on distribution of products that failed safety certification.
2. Safety of probiotics (from the perspective of medical experts)
The review of research papers on probiotic safety confirmed that adverse effects of probiotics are limited to some high-risk patients, and it is believed that medical experts are paying enough attention to this risk group. As such, it appears that the public need not be too concerned about the safety of probiotics.
3. Functional health food safety management systems currently in place (from the perspective of concerned agencies)
The Ministry of Food and Drug Safety examines the scientific basis of safety and effectiveness of every functional health food product before it is launched in the market, and has made it mandatory for precautions to be printed on all product packaging. Moreover, the ministry keeps track of safety and effectiveness of functional health food products that are already available in the market, and continues monitoring false/exaggerated advertisements and adverse effect cases.
4. Transfer of functional health food certification authority (from the perspective of concerned agencies)
Transferring the authority of certifying functional health food products from the government to a private organization is deemed untimely. Japan is implementing a system that combines government certification and private certification; however, Korean consumers still maintain strong faith in the Ministry of Food and Drug Safety.
5. Suggestions
As participants in clinical trials tend to be healthier than the general public, further observational research should be conducted on various groups of people such as those who are relatively less healthy and those who have possibly been exposed to products available in the market. Such research, however, requires considerable time and expenditure, and therefore there is a need for a system where people can voluntarily report and keep an eye on adverse events to functional health food (medical experts, researchers, etc.).
Functional health food should be regulated as food, not as drugs, and the system for functional health food should be focused on ① implementing a stricter process of certifying functional health food’s benefits and effects, ② tightening the control of ingredients and quality, and ③ strengthening the monitoring on false/exaggerated advertisements and providing certified information (medical experts, consumer representatives).
The Ministry of Food and Drug Safety is currently conducting a safety review on functional health food products before they reach the market, yet a reappraisal must be performed after the products become available in the market (medical experts).
Adverse events from functional health food should be systematically controlled and there is a need for guidelines on safe consumption of such products. Furthermore, those products must be accurately labeled to provide information on how to consume them (medical experts, consumer representatives, researchers).
▢ Conclusions and policy suggestions
Probiotic products, with their claims about various benefits and positive effects, are being sold in large numbers, and the global probiotics market is expanding at a rapid pace. At the same time, however, cases of adverse events related to probiotics are increasingly being reported. In regards to this issue, this study conducted an overview of systematic reviews and an analysis of adverse reaction cases to examine whether probiotics are safe, and it found the following:
▪ When people in normal health consumed probiotics, they suffered from stomachache, diarrhea, abdominal bloating, or other mild adverse events, but most of them were temporary events.
▪ Patients suffering from various disorders including atopic dermatitis, acute infectious diarrhea, and H. pylori infection did not exhibit statistically significant minor or severe adverse events to probiotics.
▪ However, as some patients with a suppressed immune system or preterm infants have shown adverse events like sepsis and bacteremia, patients who fall into these risk groups should consult a professional doctor or get a prescription before consuming probiotics.
In addition, based on the aforementioned findings, we would like to make the following suggestions:
1. Probiotic products have been classified as both functional health food and drugs so far; however, different licensing standards are applied to drugs and functional health food products, and reports of adverse event cases are being collected by the National Food Safety Information Service under the Ministry of Food and Drug Safety, the Korea Consumer Agency and the Korea Institute of Drug Safety & Risk Management using different methods and systems. Therefore, a unified review system for licensing as well as a specified, streamlined, and specialized reporting and classification system should be adopted.
2. If those with a weakened or a suppressed immune system, such as cancer patients or preterm infants, consume probiotics, they could experience an adverse reaction. Thus, implementing a precautionary labeling system, distributing an information booklet for the public, or other measures should be adopted so that Korean citizens can consume probiotics more safely.
3. Although people are given abundant clinical information on probiotic safety and effectiveness, no system monitors and analyzes such information. Therefore, a monitoring and research support system should be established, using which experts such as medical professionals from the concerned academic organizations can voluntarily collect, analyze, and disseminate information on adverse events from a neutral stance.
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한국보건의료연구원