평가배경

비타민 D 결핍 또는 특정 질환이 없는 일반인에서의 비타민 D 보조투여는 질병 치료 목적이 아닌 예방 목적으로 비타민 D를 보조투여하여 골다공증 예방과 뼈와 근육의 통증 완화, 감염예방, 면역력 강화 등에 도움을 주기 위해 사용한다.

비타민 D 결핍 또는 특정 질환이 없는 일반인에서의 비타민 D 보조투여는 안전성 및 효과성 근거를 검토하여 대국민정보를 제공하고 근거기반 의료정보를 확산하고자 내부 모니터링을 통해 발굴된 주제로, 대상선별 임상자문회의 및 우선순위 심의에서 재평가 적합성과 필요성이 있고, 2023년 제5차 의료기술재평가위원회에서 재평가 대상으로 최종 선정되었다.

비타민 D 결핍 또는 특정 질환이 없는 일반인, 임산부 및 영유아, 폐경기 여성에서 질병을 예방하는데 비타민 D 보조투여의 안전성 및 효과성에 대한 의과학적 근거평가를 통해 의료기술의 적정사용 등을 지원하고자 하였다.

평가방법

비타민 D 보조투여에 대한 안전성 및 효과성 평가를 위해 체계적 문헌고찰의 검토를 수행하였다. 모든 평가방법은 평가목적을 고려하여 “비타민 D 보조투여에 대한 안전성과 효과성 평가 소위원회(이하 ‘소위원회’라 한다)”의 논의를 거쳐 확정하였다. 소위원회 구성은 내분비내과 1인, 노년내과 1인, 가정의학과 1인, 산부인과 1인, 소아청소년과 1인, 근거기반의학 1인 전문가로 구성하였다. 

평가의 핵심질문은 “비타민 D 결핍 또는 특정 질환이 없는 일반인을 대상으로 비타민 D 보조투여가 임상적으로 안전하고 효과적인가?”이었고 안전성은 고칼슘뇨증, 고칼슘혈증, 비타민 D 과다복용으로 인해 발생한 부작용, 효과성은 근골격계(질환), 심혈관계(질환) 위험요인, 당 대사 및 부갑상선호르몬, 감염과 면역계(질환) 지표로 평가하였다.

체계적 문헌고찰은 핵심질문을 토대로 국외 3개, 국내 3개 데이터베이스에서 검색하였으며, 문헌선정 및 배제기준에 따라 두 명의 검토자가 독립적으로 선별하고 선택하였다. 선정된 체계적 문헌고찰은 AMSTAR 2 (A MeaSurement Tool to Assess systematic Reviews)를 이용하여 방법론적 질을 평가하였다. 체계적 문헌고찰 문헌의 비뚤림위험 평가와 자료추출은 모두 두 명의 검토자가 독립적으로 수행하였으며, 의견 불일치가 있을 경우 논의하여 합의하였다. 자료분석은 정량적 분석이 불가능하여 정성적 분석을 적용하였다.

평가결과

체계적 문헌고찰의 검토결과, 핵심질문을 충족하는 문헌 총 19편을 선정하였고, 대부분의 문헌은 2010년 이후에 출판되었다. 비뚤림위험 평가결과, 전반적 신뢰도가 ‘매우 낮음’은 94.7% (18편), ‘낮음’은 5.3% (1편)로, 비뚤림위험이 전반적으로 높았다.

안전성

비타민 D 보조투여의 안전성 결과를 보고한 체계적 문헌고찰 문헌은 5편이었다. 비타민 D 결핍 또는 특정 질환이 없는 일반인에서 비타민 D 보조투여의 안전성은 3편의 체계적 문헌고찰 문헌에서 보고하였다. 고칼슘뇨증, 고칼슘혈증을 보고한 3편 중 1편에서 비타민 D 보조투여는 위약군 또는 무치료군과 통계적으로 유의미한 차이가 없었고, 다른 1편에서는 포함된 일차 연구들에서 이상반응을 보고하지 않았으며, 나머지 1편에서는 고칼슘혈증이 발생한 사례가 없었다고 보고하였다. 비타민 D 과다복용으로 인해 발생한 부작용은 1편의 체계적 문헌고찰 문헌에서 고용량의 비타민 D 투여 이후 이상반응이 없었다고 보고하였다.

임신 중 비타민 D 보조투여의 안전성은 1편의 체계적 문헌고찰 문헌에서 보고하였다. 임신 중 비타민 D 보조투여군과 위약군 또는 무치료군 간 산모의 고칼슘뇨증, 고칼슘혈증, 신생아ㆍ영아의 고칼슘혈증 발생 위험간 유의한 차이가 없었다. 비타민 D 과다복용으로 인해 발생한 부작용을 보고한 문헌은 없었다.

폐경기 여성을 대상으로 비타민 D 보조투여의 안전성을 보고한 체계적 문헌고찰 문헌은 1편이었으며, 포함된 문헌 중 고칼슘혈증은 위약과 비교한 문헌 1편, 고칼슘뇨증은 무치료군과 비교한 문헌 1편에서 보고되었다. 비타민 D 과다복용으로 인해 발생한 부작용을 보고한 문헌은 없었다. 

효과성

비타민 D 보조투여의 효과성과 관련된 체계적 문헌고찰 문헌은 16편이었고, 효과성 지표는 근골격계(질환), 심혈관계(질환) 위험요인, 당 대사 및 부갑상선 호르몬, 감염과 면역계(질환) 등을 보고하였다. 

비타민 D 결핍 또는 특정 질환이 없는 일반인에서 비타민 D 보조투여의 효과성은 11편의 체계적 문헌고찰 문헌으로 평가하였다. 근골격계(질환) 지표는 총 3편의 체계적 문헌고찰에서 보고하였으나 이 중 1편에서만 근골격계 지표 일부가 위약 또는 표준치료 대비 중재군에서 유의하게 개선되었다. 심혈관계(질환) 위험요인을 보고한 6편 중 혈압, 총 콜레스테롤, 중성지방 등은 비타민 D 보조투여가 위약 또는 무치료군에 비해 개선효과가 일관되지 않았다. 당 대사 및 부갑상선호르몬(4편)은 인슐린 저항성 평가지표(Homeostasis model for the assessment of insulin resistance, HOMA-IR), 부갑상선 호르몬 수치 등이 비교군(위약, 무치료, 저용량) 대비 중재군에서 일관되게 개선되지 않았으며, 감염과 면역계(질환)은 총 2편의 체계적 문헌고찰에서 위약군과 중재군 간 유의한 차이가 없었다.

임산부 및 영유아를 대상으로 비타민 D 보조투여의 효과성은 총 4편의 체계적 문헌고찰 문헌에서 보고하였다. 당 대사 및 부갑상선호르몬은 3편의 체계적 문헌고찰에서 보고하였으며, 각 지표별로 일관되게 개선된 결과를 보고하지 않았다. 감염과 면역계(질환)은(1편) 비교군(위약, 무치료, 저용량) 대비 중재군에서 천명 발생 위험이 감소한다고 보고하였다. 

폐경기 여성을 대상으로 비타민 D 보조투여의 효과성을 보고한 체계적 문헌고찰 문헌은 1편이었다. 근골격계 관련 지표들의 결과가 일관되게 개선되지 않았다. 

결론 및 제언

소위원회는 현재 문헌에 근거하여 “비타민 D 결핍 또는 특정 질환이 없는 일반인에서의 비타민 D 보조투여”의 안전성 및 효과성 결과를 다음과 같이 제시하였다. 

비타민 D 결핍 또는 특정 질환이 없는 일반인, 임산부 및 영유아, 폐경기 여성에서 비타민 D 보조투여는 안전하다고 평가하였다. 하지만 본 평가에 검토된 체계적 문헌고찰에서 비타민 D 보조투여로 인한 근골격계, 심혈관계, 당대사, 면역계 관련 지표들에서의 개선결과가 일관되게 확인되지 않았고, 문헌의 수가 제한적이며 해당 연구들의 신뢰도가 전반적으로 낮아 소위원회는 특정 질환이 없는 일반인, 임산부 및 영유아, 폐경기 여성에서의 비타민 D 보조투여의 효과성에 대한 근거가 아직은 충분하지 않다고 판단하였다. 향후 비타민 D 결핍 수준 및 적절한 투여 경로, 복용량/투여량, 비타민 D 종류, 장·단기 효과를 입증하기 위한 추가 연구가 필요하다고 제언하였다. 

2023년 제12차 의료기술재평가위원회(2023. 12. 8.)에서는 의료기술재평가사업 관리지침 제4조제10항에 의거 “비타민 D 결핍 또는 특정 질환이 없는 일반인에서의 비타민 D 보조투여”에 대해 심의하였다. 비타민 D 결핍 또는 특정 질환이 없는 일반인, 임산부 및 영유아, 폐경기 여성에서 비타민 D 보조투여는 안전하나 효과성에 대한 근거가 아직은 충분하지 않다는 소위원회 결론에 원안대로 심의·의결하였다. 아울러 평가대상 및 의료기술을 명확히 하고자 안건명 ‘비타민 D 보충요법’을 ‘비타민 D 결핍 또는 특정 질환이 없는 일반인에서의 비타민 D 보조투여’로 안건명을 수정·의결하였다. 

주요어

비타민 D 보조투여, 안전성, 효과성

Vitamin D supplementation, Safety, Effectiveness

Vitamin D Supplementation in Individuals without Vitamin D Deficiency or Other Diseases

Background

Vitamin D supplementation in individuals without vitamin D deficiency or other diseases is used for preventive purposes, as opposed to therapeutic purposes, to prevent osteoporosis, alleviate bone and muscle pain, prevent infections, and enhance immune function. Vitamin D supplementation was recognized as a candidate for safety and effectiveness assessment through internal monitoring to provide evidence-based medical information to the public and promote its appropriate use. The need for eligibility reassessment was acknowledged by the clinical expert advisory and priority review, and the technique was selected for reassessment at the fifth 2023 Health Technology Reassessment Committee.

The aim of this assessment was to evaluate the scientific evidence on the safety and effectiveness of vitamin D supplementation in preventing diseases in individuals without vitamin D deficiency, including pregnant women, infants, and postmenopausal women, to support the proper use of this health technology.

Method

The safety and effectiveness of vitamin D supplementation were assessed through a systematic review. All assessment methods were finalized through discussion within the “Subcommittee for Vitamin D Supplementation” (hereinafter the “subcommittee”). The subcommittee consisted of six experts, namely one endocrinologist, one gerontologist, one family medicine specialist, one obstetrics and gynecology specialist, one pediatrician, and one evidence-based medicine expert. 

The key question of the assessment was, “Is vitamin D supplementation clinically safe and effective for individuals without vitamin D deficiency or other diseases?” Safety was assessed based on risks of hypercalciuria, hypercalcemia, and adverse effects from vitamin D overdose. Effectiveness was assessed based on musculoskeletal outcomes, cardiovascular risk factors (diseases), glucose metabolism, parathyroid hormone levels, infection prevention, and immune function (disorder).

Literature searches were performed using three international and three Korean databases based on the key question. Literature selection was performed independently by two reviewers according to the inclusion and exclusion criteria. The methodological quality of the selected studies was evaluated using A Measurement Tool to Assess Systematic Reviews 2. Risk of bias appraisal and data extraction were independently conducted by two reviewers, with any disagreements resolved through discussion. As data were not feasible for quantitative analysis, a qualitative review was performed.

Results

In total, 19 studies that met the inclusion criteria were selected. Most were published after 2010. Regarding the risk of bias, the overall reliability of the studies was “very low” in 94.7% (18 studies) and “low” in 5.3% (one study), indicating a generally high risk of bias.

Safety

Five systematic reviews reported the safety of vitamin D supplementation. The safety of vitamin D supplementation in individuals without vitamin D deficiency or other diseases was reported in three systematic reviews. Among three studies reporting hypercalciuria and hypercalcemia, one showed no significant differences between the supplementation and placebo or untreated groups. In another review, the included primary studies did not report cases of adverse events, and in the remaining review, there was no case of hypercalcemia. Regarding adverse events from vitamin D overdose, one systematic review reported no adverse events after the administration of high-dose vitamin D.

One systematic review reported the safety of vitamin D supplementation during pregnancy. No significant differences were observed in the risks of hypercalciuria or hypercalcemia between the supplementation group and placebo or untreated group during pregnancy. No significant differences were observed in the risk of hypercalcemia in newborns and infants between the supplementation and placebo or untreated groups. No reports exist of adverse events from vitamin D overdose.

One systematic review reported the safety of vitamin D supplementation among menopausal women. One study compared hypercalcemia between the supplementation group and placebo and another compared hypercalciuria between the supplementation group and untreated group. No reports exist of adverse events from vitamin D overdose. 

Effectiveness

Sixteen systematic reviews evaluated the effectiveness of vitamin D supplementation based on musculoskeletal risk factors (diseases), cardiovascular risk factors (diseases), glucose metabolism, parathyroid hormone levels, infection prevention, and immune function (disorder). 

The effectiveness of vitamin D supplementation in individuals without vitamin D deficiency or other diseases was reported in 11 systematic reviews. Musculoskeletal outcomes (disorders) were reported in three reviews; however, only one review showed significant improvement in certain outcomes in the supplementation group compared with placebo or standard treatment. Cardiovascular risk factors (diseases) were assessed in six reviews, but the data on improvements in blood pressure, total cholesterol, and triglycerides with vitamin D supplementation compared with placebo or no treatment were inconsistent. Glucose metabolism and parathyroid hormone levels were examined in four reviews, with no consistent improvements in insulin resistance (Homeostatic Model Assessment for Insulin Resistance) or parathyroid hormone levels in the supplementation group compared with the control group (placebo, untreated, or low-dose). Infection and immune system outcomes (disorders) were reported in two reviews, with no significant differences between the supplementation and placebo groups.

Four systematic reviews reported the effectiveness of vitamin D supplementation during pregnancy and among infants. Glucose metabolism and parathyroid hormone levels were assessed in three reviews, with no consistent improvements reported for any of the parameters. One review on infection and immune outcomes (disorders) reported a reduced risk of wheezing in the supplementation group compared with the control group (placebo, untreated, or low-dose). 

One systematic review reported the effectiveness of vitamin D supplementation in menopausal women. Improvements in musculoskeletal parameters were not consistent. 

Conclusion and Recommendations

Based on the literature, the subcommittee discussed the following recommendations regarding the safety and effectiveness of vitamin D supplementation in individuals without vitamin D deficiency or other diseases: 

Vitamin D supplementation is safe for individuals without vitamin D deficiency or other diseases, pregnant women, infants, and menopausal women. However, the systematic reviews evaluated in this assessment did not consistently demonstrate improvements in musculoskeletal, cardiovascular, glucose metabolism, or immune system parameters, and the number of studies was limited, with low overall reliability. Thus, the subcommittee determined that the evidence for the effectiveness of vitamin D supplementation in individuals without diseases, pregnant women, infants, and menopausal women is currently insufficient. The subcommittee recommended further research to establish appropriate levels of vitamin D deficiency, optimal administration routes, dosages, and long- and short-term effects. 

Based on Article 4–10 of the Health Technology Reassessment Project Management Guidelines, the twelfth 2023 Health Technology Reassessment Committee (December 8, 2023) drew the following conclusions regarding “Vitamin D Supplementation in Individuals Without Deficiency or Other Diseases”: Vitamin D supplementation is safe for individuals without vitamin D deficiency, pregnant women, infants, and menopausal women, but further research is needed to determine its effectiveness. Furthermore, the Committee agreed to revise the topic title from “Vitamin D Supplementation” to “Vitamin D Supplementation in Individuals Without Vitamin D Deficiency or Other Diseases” to clarify the target population of this health technology. 

Key Words

Vitamin D supplementation, Safety, Effectiveness

요약문(국문) ⅰ

알기 쉬운 의료기술재평가 Ⅰ

Ⅰ. 서론        1

 1. 평가배경 1

  1.1 평가대상 의료기술 개요 1

  1.2 평가대상 의료기술의 국내외 보험 및 행위등재 현황          2

  1.3 질병 특성 및 현존하는 의료기술 3

  1.4 국내외 가이드라인 4

  1.5 체계적 문헌고찰 현황 5

  1.6 기존 의료기술평가 5

 2. 평가목적 6

Ⅱ. 평가방법 7

 1. 체계적 문헌고찰 7

  1.1 개요           7

  1.2 핵심질문 7

  1.3 문헌검색 8

  1.4 문헌선정 9

  1.5 비뚤림위험 평가 10

  1.6 자료추출 10

  1.7 자료정리 10

  1.8 결론 및 대국민 정보문 작성 10

Ⅲ. 평가결과 10

 1. 문헌선정 결과 10

  1.1 문헌선정 개요          10

  1.2 선택문헌 특성          11

  1.3 비뚤림위험 평가결과 12

 2. 평가결과 13

  2.1 안전성 13

  2.2 효과성 15

 3. 국민참여단 설문조사 결과 22

  3.1 비타민 D 보조투여 경험 22

  3.2 비타민 D 보조투여 계기 22

  3.3 비타민 D 보조투여 효과 23

  3.4 비타민 D 보조투여에 대해 궁금한 점 23

Ⅳ. 결과요약 및 결론           25

 1. 평가결과 요약           25

  1.1 안전성 25

  1.2 효과성 26

 2. 결론         26

 3. 대국민 정보문          27

Ⅴ. 참고문헌 29

Ⅵ. 부록          30

 1. 의료기술재평가위원회 30

 2. 소위원회 31

 3. 문헌검색현황 32

 4. 비뚤림위험 평가 및 자료추출 양식 38

 5. 최종선택문헌 42