▢ 연구배경 및 목적

전신홍반성 루푸스(systemic lupus erythematosus, 이하 ‘루푸스’)는 병적인 자가 항체와 면역복합체에 의해 조직과 세포가 파괴되어 전신에 걸쳐 다양한 임상증상을 나타내는 대표적인 자가면역 질환이다. 루푸스 환자의 예후 중 가장 중요한 증상으로 신장 침범 여부를 들 수 있는데 루푸스 환자의 약 60%가 신염으로 이환된다고 알려져 있으며, 특히 아시아에서 신장 침범률이 비교적 높게 나타난다. 루푸스신염 Class Ⅲ/Ⅳ형의 초기치료제로는 면역억제제인 Cyclophosphamide(이하 ‘CYC’) 정맥주사 요법 또는 Mycophenolate mofetil(이하 ‘MMF’) 경구투여요법이 가장 널리 사용되고 있다.
그러나 강력한 면역억제제인 CYC의 경우 심각한 유해반응을 야기할 수 있으며, 누적 사용량이 증가할수록 조기 폐경이나 불임과 같은 생식선 독성(gonadal toxicity)이 나타날 확률이 높아지는 문제점이 있다. 이에 반해 MMF는 CYC에 상응하는 치료효과를 보이면서 유해반응 발생은 적은 것으로 알려져 있으며, 특히 생식선 독성이 없어 가임기 여성에게 보다 안전하게 사용할 수 있다. 또한 루푸스신염의 관해 유도 및 유지 치료로써 MMF는 CYC와 대등한 효과를 갖는다고 알려져 있으나, 아시아인을 포함하여 비교분석한 연구결과는 거의 없는 실정으로 치료 효과의 인종 간 차이가 존재할 수 있다. 
이에 루푸스신염 치료에서 약제 간 유효성과 안전성에 대한 근거를 우선적으로 확인함으로써 급여결정의 타당성을 확립할 필요가 있다. 따라서 본 연구에서는 한국인 루푸스신염 환자에서 CYC 정맥주사요법(고용량/저용량)과 MMF 경구투여요법 간 비교효과를 통해 약물사용에 대한 합리적 근거를 제시하고자 한다.

▢ 연구방법

루푸스신염 초기치료의 임상적 유효성과 안전성을 비교하기 위해, 체계적 문헌고찰과 메타분석을 통해서 최신의 근거를 종합하였고, 건강보험심사평가원의 건강보험데이터베이스를 분석하여 국내 루푸스 환자 및 신염 발생을 파악하였다.

▢ 연구결과

1. 루푸스신염 규모

루푸스 및 루푸스신염의 국내 발생 현황을 파악하기 위하여 건강보험심사평가원의 건강보험 청구자료를 이용하였다. 루푸스 환자는 선행문헌 및 임상전문가의 자문을 통해 2011년 1월 1일부터 2015년 12월 31일까지 주상병 및 9개 부상병에 전신홍반성루푸스(ICD-10: M32.X) 진단명을 포함하고 있으며 동시에 산정특례 코드(V136)로 1회 이상 의료이용을 한 수진자로 정의하였다. 또한 루푸스 환자 중 신장조직검사 및 뇨검사를 받은 경우를 루푸스신염 환자로 분류하였다. 신장조직검사의 경우 루푸스신염 진단 시 시행하게 되므로 해당 정의를 충족하는 루푸스신염 환자는 루푸스신염 의료이용 시작연도의 신환자로 간주하였다.
분석결과 루푸스의 연도별 유병자수는 2011년 기준 14,375명에서 2015년 18,185명으로 연평균 6.1%씩 증가하였으며, 루푸스 유병률은 20대와 40대에서 10만 명 당 57명으로 가장 높게 나타났다. 루푸스신염의 신환자 발생률 역시 매년 지속적으로 증가하는 추세를 보였으며, 2015년의 경우 409명으로 2011년에 비해 약 56% 증가하였다. 2015년 기준 루푸스 유병환자 중 루푸스신염의 발생률은 연간 약 2%이며, 10대에서 4.6%로 가장 높게 나타났다.

2. 치료제간 유효성 및 안전성 비교

CYC 정맥주사요법과 MMF 경구투여요법 간 비교, 저용량 CYC 정맥주사요법과 고용량 CYC 정맥주사요법 간 유효성 및 안전성을 확인하기 위해 본 연구의 핵심질문에 맞는 기존의 체계적 문헌고찰을 검색한 후, AMSTAR 도구로 평가하여 활용 여부를 결정하였다. 선정된 체계적 문헌고찰 문헌을 바탕으로 추가된 무작위배정 비교임상시험 연구를 검토하였다. 추가 문헌검색은 국외 데이터베이스와 수기검색을 병행하여 시행하였다. 최종 선택문헌들의 비뚤림 위험 평가는 Cochrane RoB 도구를 사용하였으며, 가능할 경우 임상 결과변수에 대한 메타분석을 수행하였고, 양적합성을 수행할 수 없는 경우 질적으로 기술하였다. 유효성 지표로는 관해율(일차 지표), 말기신부전 발생률, 혈청 크레아티닌 수준, 단백뇨 수준 등을 선정하였고, 안전성 지표로는 월경 장애 발생률(일차 지표), 사망률, 주요 감염률, 대상포진바이러스 감염률, 탈모 발생률, 백혈구감소증 발생률, 상·하부 위장관 장애 발생률 등을 선정하였다.
 CYC 정맥주사요법과 MMF 경구투여요법 간 비교를 위해 최종 8편의 무작위배정 비교임상시험 연구가 선택되었으며, 선택문헌을 대상으로 메타분석을 시행하였다. 모든 유효성 지표에 대한 메타분석 결과, 두 요법 간 차이가 유의하지 않았다. 또한 대부분의 안전성 지표에 대한 메타분석 결과에서도 두 요법 간 차이가 유의하지 않았는데, 그 중 이차 지표인 탈모 발생률 및 상·하부 위장관 장애 발생률에서 두 군 간 유의한 차이가 존재했다. 고용량 CYC 정맥주사요법과 저용량 CYC 정맥주사요법의 비교를 위해 선정된 무작위배정 비교임상시험 연구는 3편이었다. 메타분석 결과, 두 요법 간 모든 유효성 지표에서 두 군 간 유의한 차이가 없었으나, 일차 안전성 지표인 난소부전의 발생률은 저용량 CYC군이 고용량 CYC군보다 유의하게 낮아 안전성 측면에서는 저용량 CYC군이 더 우수한 것으로 보고되었다.
MMF 경구투여요법과 CYC 정맥주사요법 간 비교에서, 연구국가(아시아 단독, 아시아를 포함한 다국가, 아시아 외)를 토대로 한 하위군 분석을 추가로 수행하였다. 그 결과, 주요 효과(완전 관해율, 부분 관해율) 및 안전성 지표(월경 장애 발생률)에 있어서 하위군 간 분석결과에 차이를 보이지 않았다. 선택된 문헌에서 인종과 지역에 대한 정보가 충분하지 않았고, 다국가 연구에 비하여 일부 국가 연구의 대상자 수가 적어 결론을 도출하기에 한계가 있었다.

▢  결론 및 정책적 제언

기존의 체계적 문헌고찰 연구(Henderson 등, 2013; Liu 등, 2012; Lee 등, 2015)에서는, CYC 정맥주사요법과 MMF 경구투여요법 간 유효성 지표에 있어서 유의한 차이가 없다는 비교적 일관된 결과를 보였으나 안전성 지표에서는 서로 다른 결과를 보이고 있었다. 특히, 무월경 발생, 탈모 및 백혈구 감소증, 말기신장질환 및 사망 등의 안전성 지표는 문헌에 따라 유의한 차이의 결과나 정도가 달랐다. 본 연구에서는 현존하는 모든 근거를 기반으로 루푸스신염의 유도요법 치료제 간 비교효과 결과를 제시하였다는 데에 의미가 있다. 또한 MMF 경구투여요법이 유효성과 안전성 측면에서 CYC 정맥주사요법과 유의한 차이가 없다는 본 연구의 결과는, 올해 7월에 시행된 MMF의 급여기준 확대 정책에도 정당성을 부여할 수 있다.
중증질환 보장성 강화를 위한 정부의 노력으로 과거에 비하여 건강보험 보장성이 개선되고 있다. 하지만 심뇌혈관질환 및 암환자 등 유병률이 높은 질환에 대한 사회적 관심에 비하여 루푸스와 같은 희귀난치성 질환에 대한 관심은 저조하다는 지적이 있어왔다. 이러한 상황에서 국내 환자의 역학 자료 및 의료이용 현황을 파악하고 치료제의 효과를 분석하는 등의 기초연구를 수행하는 것은 보건의료 의사결정의 중요한 자료로 활용이 가능하다.
그리고 선행연구 간 연구결과의 불일치를 감안하면 앞으로 본 연구에서 수행한 체계적 문헌고찰 결과를 기초로 하여, MMF 급여확대가 건강보험재정에 미치는 영향, 국내 자료를 이용한 치료제 간 비교효과 연구 등의 후속 연구가 필요하다고 보인다.

▢  Background and Objectives

Systemic lupus erythematosus (SLE; hereinafter referred to as “lupus”) is a typical autoimmune disease that exhibits various clinical symptoms throughout the body as pathological autoantibodies and immunocomplexes destroy tissues and cells. One of the most critical symptoms of lupus is associated with the kidneys. Approximately 60% of patients with lupus develop lupus nephritis and show a relatively higher renal invasion rate, particularly in Asia. Cyclophosphamide (CYC) intravenous (IV) therapy or the oral administration of mycophenolate mofetil (MMF), which are both immunosuppressants, are the most widely used therapies for the initial treatment of Class III/IV lupus nephritis.
However, a strong immunosuppressant such as CYC might result in severe toxic reactions; furthermore, an increase in the cumulative usage may raise the probability of gonadal toxicities such as early menopause or infertility. In contrast, MMF is known to cause less harmful reactions while offering an equivalent therapeutic effect to CYC; in particular, as it has no gonadal toxicity, it can be safely used by women of childbearing age. In addition, although it is known that MMF was comparable with CYC for the induction of remission and maintenance treatment of lupus nephritis, there are few comparative studies that include Asian patients; therefore, racial differences in the therapeutic effects may exist.  
Therefore, it is necessary to establish the validity of reimbursement decisions by the identification, as a priority, of the basis of efficacy and safety of drugs used in the treatment of lupus nephritis. Accordingly, in this study, the therapeutic effects of CYC IV therapy (high dose/low dose) and that of the oral administration of MMF in patients with lupus nephritis has been compared in order to propose reasonable evidence for their use.
▢  Methods

To compare the clinical efficacy and safety of the initial treatment of lupus nephritis, a systematic literature review and meta-analyses were conducted to synthesize the latest evidence. Additionally, analysis of the national health insurance database from the Health Insurance Review and Assessment Service was performed to determine the incidence of lupus and lupus nephritis in South Korea.

▢  Results

1.  The prevalence and incidence of lupus nephritis

To determine the current prevalence and incidence of lupus and lupus nephritis in South Korea, the insurance claim data from the Health Insurance Review and Assessment Service were used. In this study, patients with lupus were defined based on a previous literature review and consultations with clinical specialists. The examinees included those whose diagnosis included SLE (ICD-10: M32.X) in the primary diagnosis or the nine secondary diagnoses, and who had also used medical services once or more under the special estimate case code (V136) between January 1, 2011 and December 31, 2015. Furthermore, patients with lupus who had received a kidney biopsy or a urine test were categorized as patients with lupus nephritis. As a kidney biopsy is performed during the diagnosis of lupus nephritis, patients with lupus nephritis who satisfied the above definition were considered to be new patients in the year in which the treatment of lupus nephritis was commenced.
The results of the analysis showed that the prevalence of lupus had increased at an average rate of 6.1% per year from 14,375 in 2011 to 18,185 in 2015. The most common age groups of patients with lupus nephritis were 20s and 40s (57 patients per 100,000). The incidence rate of new patients with lupus nephritis has shown continuous growth with 409 patients in 2015, which was an increase of approximately 56% from 2011. As of 2015, the incident rate of lupus nephritis among the existing patients with lupus was approximately 2% per year, with the highest rate (4.6%) found in teenagers.

2.  Comparison of effectiveness and safety among treatments

To compare the CYC  and the oral administration of MMF, and also to verify the effectiveness and safety of the low and high doses of CYC IV therapy, a systematic literature review of the key research questions was conducted, and the results from the review were evaluated by AMSTAR for applicability. Randomized clinical control trials, which were added based on the literature selected from the systematic literature review, were examined. International databases and manual searches were both used for the additional literature searches. The Cochrane Risk of Bias (RoB) tool was used to assess the risk of bias in the final selection of literature. If possible, a meta-analysis on the clinical outcome variables was performed, and if quantitative synthesis could not be performed, qualitative descriptions were given. Remission rate, incidence of end-stage renal failure, serum creatinine level, and albuminuria level were selected as indices for clinical outcomes, and mortality rate, incidence of menstrual disorders, rate of major infections, infection rate of the herpes zoster virus, and incidence of hair loss, leukopenia, and gastrointestinal disorders were selected as safety indices. 
For the comparison between the CYC IV therapy and the oral administration of MMF, a total of eight randomized clinical control trials were selected, which were included in the meta-analysis. In terms of clinical effectiveness, there was no significant difference between the two treatments. In addition, the meta-analysis results of the safety indices showed no significant difference between the two treatments, except in the incidence of hair loss and that of gastrointestinal disorders. Three randomized clinical control trials were selected for the comparison between the high and low dose CYC IV therapies. The meta-analysis results showed that while there were no significant differences in clinical outcomes, including the remission rate, between the two treatments, the low dose CYC group showed a significantly lower incidence rate of ovarian failure than the high dose CYC group did; thus, it was reported that the low dose CYC was more effective.
Subgroup analyses were conducted based on countries (Asian countries only, various countries including Asian countries, non-Asian countries). In terms of the primary outcomes (complete remission, partial remission, menstrual disorders), there was no statistical difference between CYC IV therapies and MMF. Since only a few studies provided the information on ethnicity and region, along with a small number of participants, the results need to be interpreted with caution.

▢  Conclusions and Recommendations

Previous systematic literature reviews (Henderson et al., 2013; Liu et al., 2012; Lee et al., 2015) have shown, with relative consistency, that there were no significant differences in the clinical indices between the CYC intravenous therapy and the oral administration of MMF, but different results have been reported in terms of safety. Particularly, incidence of amenorrhea, hair loss, leukopenia, end-stage renal failure, and mortality have indicated varying results or degrees of significance in the literature. This study is significant as it presented the results for the comparative effects of induction therapies on lupus nephritis based on all existing evidence. Furthermore, the results of this study that there were no significant differences in clinical effectiveness and safety between the oral administration of MMF and the CYC IV therapy may justify the policy of the expansion of the MMF reimbursement criteria that was enacted in July this year.
Following the effort made by the government to enhance the benefits for severe diseases, improvements in health insurance benefits have occurred. However, compared with the social interest in diseases with high prevalence rates, such as cardio-cerebrovascular diseases and cancer, less attention has been paid to rare and intractable diseases such as lupus. In these situations, basic research into the identification of the epidemiological data and the current situation on the medical usage of domestic patients and analysis of the efficacy of drugs will produce key data that can be used for the decision-making process in health care. 
Moreover, after consideration of the inconsistencies in the research results of previous studies, it is believed that, based on the systematic review analysis conducted in this study, further research is required to examine the budget impact analysis of MMF reimbursement and the comparative effectiveness between treatments.

요약문  ⅰ

Executive Summary  v

Ⅰ. 서론  1
  1. 연구배경  1
  2. 연구의 필요성  2
  3. 연구 목적  2

Ⅱ. 루푸스신염의 치료  3
  1. 임상진료지침  3
  2. 루푸스신염 치료의 경제성  7

Ⅲ. 루푸스신염 규모 15
  1. 선행연구  15
  2. 연구방법  18
  3. 연구결과  22
  4. 소결 29

Ⅳ. 치료제간 유효성 및 안전성 비교 30
  1. 선행연구  30
  2. 연구방법 34
  3. 연구결과  43
  4. 소결  84

Ⅴ. 고찰 및 결론 87
  1. 연구결과 고찰 및 결론  87
  2. 연구의 제한점  89

Ⅵ. 참고문헌 90

Ⅶ. 부록  95
  1. 체계적 문헌고찰 선행연구 요약  95
  2. 기존의 체계적 문헌고찰 검색을 위한 검색전략  101
  3. 선정 체계적 문헌고찰의 자료추출 내용  104
  4. 추가된 무작위배정 임상시험연구 검색전략  107
  5. 배제문헌 목록 및 배제사유  110