▢ 연구 배경
우리나라에서 간암은 2번째로 사망률이 높은 암종으로 특히 40〜50대에서는 사망원인 1위 질환이며 이로 인한 사회경제적 손실이 크다. 간암으로 인한 사회적 손실을 줄이기 위해 간암 고위험군에 대해 국가암조기검진사업이 2003년부터 시행되고 있다. 하지만 간암감시검사가 간암으로 인한 질병부담을 줄이는데 효과적인지에 대한 평가가 시행되고 있지 않다.
▢ 연구 목적
본 연구에서는 간암 위험군(간경화, B형 간염바이러스 항원양성/C형 간염바이러스 항체양성, B형 또는 C형 간염바이러스에 의한 만성간질환 환자)를 대상으로 시행되고 있는 간암감시검사로 인한 건강개선효과 및 경제적 이득에 대한 영향을 평가하고자 한다. 이를 위한 구체적인 연구목적은 아래와 같다.
첫째, 간암감시검사의 수검현황 및 진단정확도를 평가한다.
둘째, 간암감시검사로 인해 간암이 조기에 진단되는지, 이로 인해 생존율의 개선이 있는지를 평가한다.
셋째, 간암감시검사로 인한 간암 의료비용에 차이가 발생하는지를 평가한다.
▢ 연구 방법
본 연구를 위해 국민건강보험공단(이하 공단)의 맞춤형 DB(NHIS-2016-1-023)를 활용하였으며, 한국보건의료연구원 연구윤리심의위원회 승인(NECA IRB16-003)을 받았다.
1. 수검현황
공단의 암검진자료, 건강보험 청구자료, 자격자료를 연계분석하여 2004〜2015년 동안 40세 이상 간암 고위험군을 본 연구에서 별도 정의하고 이들을 대상으로 간암감시검사 수검현황을 분석하였다. 이를 위해 매년 관련 간질환이 있는 유병자수와 국가간암감시검사를 받은 수검자수를 확인하였으며, 해당년도 수검여부에 영향을 미치는 사회경제적, 임상적 요인이 무엇인지를 분석하였다.
2. 진단정확도
국가간암감시검사의 진단정확도를 분석하기 위해 본 연구에서는 2005〜2014년 간암검진자료 및 건강보험 청구자료를 연계분석하였다. 해당 기간 동안 매년 간암감시검사 수검자 중 간암감시검사를 받은 이후 3개월, 6개월, 12개월 이내 간암이 확진된 환자를 확인하여 민감도, 특이도, 양성예측도를 분석하였다.
3. 조기발견, 생존율, 의료비용
간암감시검사로 인해 간암이 조기에 발견되는지, 이로 인해 생존율 개선, 의료비용의 차이를 분석하기 위해 2004〜2015년 동안의 암검진자료, 자격자료, 건강보험 청구자료를 연계분석하였다.
첫째, 2006〜2010년 사이 간암이 진단된 환자를 대상으로 과거 2년 동안 간암감시검사 여부에 따라 진단된 간암의 병기에 차이를 로지스틱 회귀분석을 통해 확인하였다. 이 때 해당 청구자료에는 간암병기 정보가 없어 본 연구에서는 간암 진단 이후 수술 혹은 RFA를 첫 치료로 받은 경우 해당 간암을 조기간암으로 조작적으로 정의 내렸다.
둘째, 간암감시검사 여부에 따라 생존율 차이를 log-rank test와 콕스비례위험모형을 이용하여 분석하였다. 생존기간은 간암발생일로부터 사망까지의 기간으로 정의하였으며, 이 때 간암감시검사로 인한 단축시간 비뚤림(lead-time bias)이 발생할 수 있으므로 이를 보정하였다.
셋째, 간암감시검사로 인해 간암 의료비용에 차이가 발생하는지를 분석하기 위해 간암진단이후 관련의료비용의 차이를 일반화선형모형을 이용하여 분석하였다.
▢ 연구 결과
⦁ 국가간암감시검사의 대상이 되는 간관련 질환자 중 고위험군을 정의하고 이를 대상으로 연도별 국가간암감시검사 수검률을 분석할 결과 2004년 2.41%이던 수검률이 점차 증가하여 2014년 41.16%에 달함
⦁ 2014년 기준 간암감시검사(종합판정 기준)의 민감도는 37.0%, 특이도는 99.8%, 양성예측도는 40.4%으로 나타났음(6개월 기준)
⦁ 국가간암감시검사를 받지 않은 군에 비해 간암진단 전 2년 동안 간암감시검사를 1회 받은 군에서 간암이 조기에 발견될 확률이 1.82배 높았으며, 해당 기간 동안 2회 이상 받은 군에서는 2.58배 높았음
⦁ 국가간암감시검사를 받지 않은 군에 비해 간암진단 전 2년 동안 간암감시검사를 1회 이상 받은 군에서 사망위험도가 22.1%(Hazard Ratio, HR: 0.779, 95% Confidence Interval, CI: 0.758-0.800)낮았으며, 간암감시검사를 2년 동안 2회 이상 받은 검진군은 비검진군에 비해 사망위험도가 29.7%(HR: 0.703, 95% CI: 0.654-0.756) 낮았음
⦁ 조기간암을 진단 받은 환자의 감시검사 수검여부에 따라서 사망 또는 관찰종료기간까지의 총의료비용을 분석한 결과, 평균 총의료비용은 미수검군이 4,606만원(중앙값 3,612만원), 수검군의 경우 4,497만원(중앙값 3,560원)으로 조기간암을 진단받은 환자 중 수검군 대비 미수검군의 전체 의료비용 지출이 많은 것으로 확인되었음
⦁ 간암감시검사로 인한 간암의료비용의 차이를 수검여부에 따라서 사망 또는 관찰종료기간까지의 연평균비용을 분석한 결과 국가간암감시검사를 받은 군에서 환자 당 연평균비용은 약 6,897만원(중앙값 1,326만원)을 지출한 것과 달리 미수검군은 1억 35만원(중앙값 1,800만원)을 지출하였음
1. 수검현황
매년 국가간암감시검사가 이루어지고 있는 대상자 중 간암발생 위험이 높은 군을 정의하여 해당 군에서 수검률을 살펴본 결과 2004년 2.41%에서 2014년 41.16%로 크게 증가하였다. 수검에 영향을 미치는 요인들을 살펴본 결과, 남성의 수검률이 여성보다 0.878배 낮았고, 연령이 높은 군에서 수검률이 일관되게 낮았고 간경화가 있는 환자에서 그렇지 않은 위험군에 비해 0.786배 낮았다. 지역가입자에 비해 의료급여수급권자는 수검률이 낮았고, 직장가입자의 수검률은 높았다.
2. 진단정확도
2014년 기준 국가간암감시검사(종합판정 기준)의 민감도는 37.0%(25.7%(12개월 기준)~46.3%(3개월 기준)), 특이도는 99.8%, 양성예측도는 40.4%(43.6%(12개월 기준)~38.6%(3개월 기준))으로 나타났다. 2005년부터 2014년까지 진단정확도가 크게 개선되는 경향성을 확인할 수 없었다.
3. 조기발견, 생존율, 의료비용
간암감시검사를 받지 않은 군에 비해 2년 동안 1회 받은 경우 간암이 조기에 발견될 가능성이 1.824배(95% CI: 1.728-1.925) 높았으며, 해당 기간 동안 2회 이상 받은 군은 감시검사를 받지 않은 군에 비해 2.583배(95% CI: 2.269-2.941) 높았다. 지역가입자(50%초과)에 비해 조기간암이 진단될 가능성이 의료급여 대상자는 0.59배 낮았으며, 직장가입자 (50초과)는 1.13배 높았다. 국가간암감시검사를 받지 않은 군에 비해 간암진단 전 2년 동안 간암감시검사를 1회 이상 받은 군에서 사망위험도가 22.1%(HR: 0.779, 95% CI: 0.758-0.800)낮았으며, 간암감시검사를 2년 동안 2회 이상 받은 검진군은 비검진군에 비해 사망위험도가 29.7%(HR: 0.703, 95% CI: 0.654-0.756) 낮았다. 단축시간 비뚤림을 보정한 경우에서도 간암진단 전 2년 동안 국가간암감시검사를 받지 않은 군에 비해 1회 받은 군에서 17.8%, 2회 이상 받은 군에서 23.8% 낮았다.
조기간암을 진단 받은 환자의 감시검사 수검여부에 따라서 사망 또는 관찰종료기간까지의 총의료비용을 분석한 결과, 미수검군의 평균 총의료비용은 4,606만원(중앙값 3,612만원), 수검군의 경우 4,497만원(중앙값 3,560만원)으로 조기간암을 진단받은 환자 중 수검군 대비 미수검군의 전체 의료비용 지출이 많은 것으로 확인되었다. 간암감시검사로 인한 간암의료비용의 차이를 수검여부에 따라서 사망 또는 관찰종료기간까지의 환자 1인당 연평균비용은 수검군은 약 6,897만원(중앙값 1,326만원)을 지출한 것과 달리 미수검군은 1억 35만원(중앙값 1,800만원)을 지출하였다. 일반화선형모형 분석 결과 미수검군에 비해 수검군에 1일당 평균 의료비용이 유의하게 낮은 것을 확인할 수 있었다(p<0.0001).
▢ 결론 및 정책적 제언
2003년부터 국가간암감시검사가 시행되고 있지만 그 유효성에 대한 체계적인 연구가 이루어진 바 없는 실정이었다. 이에 본 연구는 공공자료원을 이용하여 간암감시검사의 수검현황 및 진단정확도, 간암감시검사로 인한 간암이 조기에 발견될 가능성, 사망위험이 감소하는지에 대해 살펴보았다. 그 결과 간암감시검사를 적극적으로 받는 군에서 간암을 조기에 발견할 가능성이 높으며 사망위험도 유의하게 낮아지는 것을 확인할 수 있었다. 하지만 간암감시검사가 이러한 긍정적인 효과를 높이기 위해 기술적, 제도적 측면에서 개선할 부분이 여전히 있다. 검진에 사용되는 초음파, AFP 검사의 질 관리를 통해 진단정확도를 높여야 하며, 현재 초음파, AFP 검사를 기준으로 종합판정을 내리는 기준이 분명하게 명시되지 못하고 전문가 결정에 의존하고 있는 한계가 있다. 또한 국가간암감시검사의 대상은 간경화, B형 간염, C형 간염과 같은 간질환을 이미 가지고 있는 환자들로 국가간암감시검사와 별개로 의료기관에서 진료시 정기적으로 초음파 검사를 받고 있다. 따라서 국가간암감시검사의 효율성 개선을 위해 임상에서 이루어지고 있는 검사와 연계, 관리가 이루어져야 할 것으로 보인다.
본 연구는 국가적으로 시행하고 있는 간암감시검사를 평가하는데 중요한 근거가 될 수 있으며, 향후 관련 제도 개선시에 활용할 수 있는 유용한 자료원이 될 것으로 판단된다. 다만, 본 연구는 수검현황 분석에서 간암검진대상이 되는 모든 질환을 포함하지 못하였다는 한계와 임상변수가 제한적인 공공자료원을 이용한 연구로서 민간검진정보를 반영하지 못한 제한점이 있으므로, 결과를 해석할 때 이에 대한 충분한 이해가 필요하다.
▢ Background
Liver cancer has the second highest mortality rate in Korea. It is the leading cause of death among people in their 40’s and 50’s, and consequently the socioeconomic loss from liver cancer is high. To reduce this loss, the National Cancer Screening Program has been underway since 2003. However, there has been no evaluation of the effectiveness of the National Liver Cancer Surveillance in reducing the disease burden of liver cancer.
▢ Objective
This study aims to evaluate the health and economic benefits of implementation of the National Liver Cancer Surveillance for patients at risk of liver cancer (patients with liver cirrhosis, those who are hepatitis B/C antigen-positive, or those with chronic liver disease caused by hepatitis B or C virus). The research objectives are listed below:
(1) To evaluate the status and diagnostic accuracy of the National Liver Cancer Surveillance.
(2) To investigate whether the National Liver Cancer Surveillance enables early detection of liver cancer, and improves the survival rate.
(3) To evaluate changes in healthcare expenses due to liver cancer as a result of the National Liver Cancer Surveillance.
▢ Methods
Customized database (NHIS-2016-1-023) of the National Health Insurance Service (referred to as NHIS hereafter) was used in this study. This study was approved by the Institutional Review Board of the National Evidence-based healthcare Collaborating Agency (NECA IRB16-003).
1. Surveillance status
We investigated the surveillance status of patients at risk of liver cancer aged 40 years or above who underwent the National Liver Cancer Surveillance from 2004 to 2015 by linking cancer screening data, health insurance claims data, and eligibility data obtained from the NHIS. We investigated socioeconomic and clinical factors that influence the number of patients who receive surveillance for liver cancer among patients with hepatic disease each year.
2. Diagnostic accuracy
We analyzed the diagnostic accuracy of the National Liver Cancer Surveillance by using liver cancer screening data and health insurance claims data collected from 2005 to 2014. Sensitivity, specificity, and positive predictability values (PPV) were analyzed based on patients who were diagnosed with liver cancer within 3, 6, or 12 months after undergoing liver cancer surveillance during the study period.
3. Early detection, survival, and medical costs
To investigate the early-stage liver cancer detection rate, survival rate, and health care costs as a result of the National Liver Cancer Surveillance, we analyzed liver cancer screening data, eligibility data, and health insurance claims data collected from 2004 to 2015.
First, we performed a logistic regression analysis to evaluate differences in the stages of liver cancer according to whether liver cancer patients underwent the National Liver Cancer Surveillance or not in the past two years, where the patients were diagnosed with liver cancer from 2006 to 2010. Since our data did not contain information about cancer staging, it was determined that patients who underwent surgery or radiofrequency ablation (RFA) as the first cancer treatment had early-stage liver cancer.
Second, changes in the survival rate as a result of the National Liver Cancer Surveillance were examined using a log-rank test and Cox proportional hazards model. The survival period was defined as the time from the development of liver cancer to death. A lead-time bias that occurred due to the National Liver Cancer Surveillance was adjusted for in the models.
Third, we analyzed changes in medical costs as a result of the National Liver Cancer Surveillance by using a generalized linear model (GLM) to investigate whether the surveillance program influences liver cancer medical expense.
▢ Results
⦁ High risk group for liver cancer was defined out of the patients who had hepatic disease and were eligible for the National Liver Cancer Surveillance. The annual surveillance rate resulted that individuals undergoing the National Liver Cancer Surveillance have increased from 2.41% in 2004 to 41.16% in 2014.
⦁ The sensitivity, specificity, and PPV of the liver cancer surveillance program for 6 months intervals between surveillance and liver cancer diagnosis in 2014 was 37.0%, 99.8%, and 40.4%, respectively.
⦁ The rate of early-stage liver cancer detection was 1.82 times higher for patients who underwent the liver cancer surveillance once within the 2 years prior to being diagnosed with liver cancer compared with the non-surveillance group. In addition, patients who received the surveillance more than twice throughout the same period were 2.58 times more likely to be diagnosed with early-stage cancer.
⦁ The risk of mortality for patients who underwent the liver cancer surveillance once within the 2 years prior to being diagnosed with liver cancer was 22.1% lower (HR: 0.779, 95% CI: 0.758-0.800) compared with the patients who did not undergo the surveillance. Moreover, the risk of mortality for patients who received surveillance more than twice throughout the same period was 29.7% lower (HR: 0.703, 95% CI: 0.654-0.756) compared with the patients who did not undergo the surveillance.
⦁ The total cost of medical care for patient diagnosed with early stage liver cancer in the untreated group was 46.6 million Korean won (KRW) (median: 36.12 million KRW) and was 44.97 million KRW (median: 3,560 million KRW) for the surveillance group. It has been found that the total expenditure of medical expenses for patients who did not undergo surveillance was higher than that for patients who underwent surveillance and have been diagnosed with early stage liver cancer.
⦁ The analysis of changes in medical costs related to liver cancer as a result of liver cancer surveillance showed that patients who underwent surveillance spent an average of 68.97 million KRW (median: 1,326 million KRW) per year compared with patients who did not undergo surveillance an average of 100.35 million KRW (median: 1,800 million KRW) per year.
1. Surveillance status
Annual surveillance rate of the patients at high risk of liver cancer demonstrated that individuals undergoing the National Liver Cancer Surveillance have increased significantly from 2.41% in 2004 to 41.16% in 2014. We investigated socioeconomic and clinical factors that influence the number of patients who receive surveillance among patients. The surveillance rate of men were 0.878 times lower than that of women and the surveillance rate was lower as the age increased. The surveillance rate of patients with cirrhosis was 0.786 times lower than that of patients without cirrhosis. Compared to National Health Insurance (NHI) district subscribers, NHI employee subscribers and medical aid recipients had a higher surveillance rate.
2. Diagnostic accuracy
In 2014, the sensitivity of the National Liver Cancer Surveillance was 37.0% in 6 months interval between surveillance and cancer diagnosis (25.7% for 12 month ~ 46.3% for 3 month). The specificity was 99.8%, and the PPV was 40.4% in 6 months (43.6% for 12 month ~ 38.6% for 3 month). In addition, there was a significant improvement in diagnostic accuracy throughout the 10 years.
3. Early detection, survival rate, and health care costs
The rate of early-stage liver cancer detection was 1.824 (95% CI: 1.73-1.923) times higher among patients who underwent liver cancer surveillance once in a two-year period than among those who did not undergo liver cancer surveillance. The rate of early liver cancer detection was 2.583 (95% CI: 2.269-2.941) times higher among patients who underwent liver cancer surveillance twice or more in the same period than among those who did not undergo liver cancer surveillance. Compared to NHI district subscribers (over 50%), the rate of early liver cancer diagnosis in medical aid recipients were 0.59 times lower and 1.13 times higher in NHI employee subscribers (over 50%). The risk of mortality for patients who underwent the liver cancer surveillance once within 2 years prior to being diagnosed with liver cancer was 22.1% lower (HR: 0.779, 95% CI: 0.758-0.800) compared with the patients who did not undergo surveillance. In addition, the risk of mortality for patients who received surveillance more than twice throughout the same period was 29.7% lower (HR: 0.703, 95% CI: 0.654-0.756) compared with the patients who did not undergo surveillance. After lead-time bias adjustment, patients who underwent liver cancer surveillance once within the 2 years prior to being diagnosed with liver cancer had a 17.8% lower risk of mortality and for patients who received surveillance more than twice throughout the same period had a 23.8% lower risk of mortality.
The total cost of medical care for patient diagnosed with early stage liver cancer in the untreated group was 46.6 million KRW (median: 36.12 million KRW) and was 44.97 million KRW (median: 3,560 million KRW) for the surveillance group. It has been found that the total expenditure of medical expenses for patients who did not undergo surveillance was higher than that for patients who underwent surveillance who have been diagnosed with early stage liver cancer. The changes in medical costs related to liver cancer as a result of the surveillance showed that patients who underwent the surveillance spent an average of 68.97 million KRW (median: 1,326 million KRW) per year compared with patients who did not undergo surveillance an average of 100.35 million KRW (median: 1,800 million KRW) per year. The GLM analysis resulted that patients who underwent surveillance had a significantly lower medical cost per day compared with patients who did not undergo surveillance (p<0.0001).
▢ Conclusions
Although the National Liver Cancer Surveillance has been in effect since 2003, no systematic research has been conducted to evaluate its effectiveness. In this study, data from public sources were used to investigate the status of liver cancer surveillance, diagnostic accuracy, early-stage liver cancer detection rate, and mortality. The results showed that the early liver cancer detection rate was increased, while the mortality was significantly decreased, among patients who actively underwent the National Liver Cancer Surveillance.
However, there is still areas for improvement in the technical and institutional aspects of the liver cancer surveillance to enhance these positive effects. It is necessary to increase the diagnostic accuracy through the quality control of the ultrasound and AFP test used for screening. There is also a limitation that it does not specify the criteria to make comprehensive judgment based on the ultrasound and AFP test at present and it depends on expert opinion. Patients undergoing the National Liver Cancer Surveillance are those who already have liver disease such as cirrhosis, hepatitis B and hepatitis C, and are regularly undergoing ultrasound examinations at medical institutions, other than the national liver cancer surveillance examinations. Therefore, linking screening from the clinical sector with the National Liver Cancer Surveillance will be critical to increase the effectiveness of the National Liver Cancer Surveillance.
The findings of this study can be used as a basis for the evaluation of the National Liver Cancer Surveillance, and as a useful source of information needed for policy improvement in liver screening programs. This study is limited in that it did not include all liver diseases covered in the National Liver Cancer Surveillance program for the surveillance status analysis, and used information from public sources that had limited clinical parameters. Thus, care should be taken in interpreting the results of the study.
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