무작위배정 비교임상시험(Randomized Controlled Trial, RCT)이 치료의 성과를 평가하는 가장 확실한 방법으로 간주되지만, 대표성이 부족하고 일상 진료상황에서 발생하는 복잡한 상호작용을 평가하지 못한다는 제한점이 있다. 따라서, 대표성 있는 연구대상자를 확보하여 일상 진료상황에서의 치료의 성과를 평가하기 위하여 임상현장자료(Real World Data, RWD)를 활용하는 경우가 많다. 최근 RWD를 이용하여 생성된 안전성 등의 근거자료를 바탕으로 정책결정이 이루어지는 등 RWD의 중요성이 대두되고 있다. 

RWD를 이용하여 생성된 의료기술의 잠재적 이익과 위해에 대한 임상현장근거(Real World Evidence, RWE)는 관찰연구(observational study) 등의 형태로 수행되는 경우가 많다. 관찰연구의 경우 주 관심사가 되는 치료의 성과뿐만 아니라 다른 요인들이 개입될 가능성이 많으므로 성과에 영향을 미칠 수 있는 다른 요인들을 치료의 효과와 구분하는 것이 매우 중요하며 이를 위해 적절한 분석방법을 사용해야 한다. 

따라서 본 연구에서는 임상현장자료를 이용한 성과분석 방법론을 체계적으로 정리하고, 실제 적용방법을 제시하고자 한다. 

임상현장자료와 성과연구, 연구설계, 교란요인 및 매개요인의 개념에 대해 간단히 설명하고, 임상현장자료를 활용한 분석방법을 설명하였다. 인과매개분석 및 성향점수 방법등에 기본이 되는 성과분석모형으로는 가장 일반적인 선형회귀모형이 있고, 이분형 결과변수에 적용할 수 있는 로지스틱 회귀모형, 매칭된 자료에서 결과변수가 이분형인 경우 적용할 수 있는 조건부 로지스틱 회귀모형이 있다. 또한, 치료 또는 노출이 시간에 따라 변하며 이전 치료에 영향을 받는 시간의존형 교란요인이 있는 경우에 사용할 수 있는 주변구조모형, 반복측정자료 또는 국가/지역/학교/병원 등의 단위에서 추출된 군집자료 등과 같이 관측값 간 독립성을 만족하지 못하는 경우에 사용할 수 있는 선형혼합모형, 결과발생까지의 시간을 함께 고려할 수 있는 콕스비례위험모형이 있다. 콕스비례위험모형은 자료의 특성에 따라 시간의존 공변량을 고려하는 방법과 층화 콕스비례위험모형, 경쟁위험을 고려한 생존모형을 고려할 수 있다. 

독립변수의 결과이면서 동시에 종속변수의 원인이 되는 매개요인이 있는 경우 치료의 효과를 설명하기 위해서는 이를 고려한 분석이 필요하다. 매개요인을 고려한 분석방법으로는 전통적 분석방법인 Difference method와 Product method가 있다. 하지만 두가지 방법 모두 매개요인과 결과변수 사이에 발생할 수 있는 교란요인은 무시하고, 교호작용 추가, 머신러닝 등 다른 형태의 모형을 허용하지 않는다는 제한점이 있다. 따라서 이 제한점을 보완하고 반사실성을 고려한 인과매개분석 방법으로 치료효과를 Controlled Direct Effects, Natural Direct Effects, Natural Indirect Effects로 구분하는 방법이 있다. 

중재 또는 치료의 효과를 추정하는 것을 목적으로 한 관찰연구에서 교란요인에 의한 바이어스를 최소화하기 위해 사용되는 방법으로 많이 사용되는 성향점수 방법이 있다. 성향점수를 추정하기 위해서는 변수 선정이 필요하고 결측치가 있는 경우 이에 대한 고려가 필요하다. 또한 다수준(Multi-level) 자료 여부, 치료 방법의 개수, 치료 또는 공변량의 시간의존성 등 자료의 특성에 따라 성향점수를 추정하는 방법이 달라질 수 있다. 추정된 성향점수는 제한, 매칭, 층화, 가중치, 공변량 보정 등으로 치료효과 분석 시 적용할 수 있고, 성향점수 적용 이후 비교군 간 표준화 차이 등을 이용하여 공변량 균형을 확인한다. 

각 방법론을 적용할 수 있는 통계소프트웨어인 SAS와 R의 프로그램 문법 정리와 더불어 실제 자료를 사용하여 방법별 적용방안에 대한 프로그램 예시도 제시하였다. 

연구질문 및 임상현장자료의 특성을 파악하여 적절한 연구설계와 분석방법을 적용함으로써 다른 요인들의 개입을 최소화하고 치료의 성과를 설명할 수 있다. 따라서 본 보고서는 임상현장자료를 활용하여 성과연구를 수행하는 연구자에게 도움이 될 것으로 기대한다. 

주요어 임상현장자료, 성과분석, 교란요인, 매개요인, 성향점수

Outcomes research refers to a study that evaluates the outcome of exposure or treatment in a routine care environment conducted in an actual population. Outcome research is typically conducted as an observational study for the assessment and comparative analysis of the effectiveness, safety, and the quality of medical technology due to the issues such as securing representativeness for routine care in an actual population, follow-up period for deriving evidence, and subject scale.

In the case of outcome analysis conducted as an observational study using real-world data(RWD) from an actual population, it is highly likely that the main interest may include other factors in addition to the outcome of the treatment. Moreover, it is important to use an appropriate method of analysis in order to differentiate the treatment effect from other factors that may affect the outcome.   

In addition to the treatment outcome, which is the main interest, factors that can intervene include confounding factors and mediator variables. A confounding factor is a variable whose explanatory variable is related not only to the dependent (or outcome) variable, but also to other explanatory variables in the model. In the case of a randomized controlled trial, the possibility of confounding is slim, but in a non-randomized study, it is highly likely that the characteristics of the study subjects are not uniformly distributed among treatment groups, and it is necessary to pay special attention to confounding factors because comparability between control groups may be low. 

The purpose of this study is to systematically organize the analysis methodologies that consider the confounding factors and mediator variables in outcome research using clinical field data and suggest an application plan in outcome research.   

In Chapter 1 of this report, real-world data and outcomes research were defined while the concept of confounding factors and mediator variables were explained. In Chapter 2, the linear regression, logistic regression, the Cox proportional hazard model, the marginal structure model, and the mixed effects models were explained as the statistical models mainly used in the health care field. The logistic regression model also explains the conditional logistic regression model to consider time-dependent data. 

Chapter 3 defines the mediator variable as a causal mediation analysis and explains the analysis method considering the mediator variable. In Chapter 4, the propensity score method is described as the most representative method that takes into account the confounding factors. In the propensity score case, the cases where there are three or more treatments including the dichotomous treatment, when data collected from multiple institutions are used and when time-dependent covariates are included, were explained in detail. In addition, the application of the propensity score method using example data and the software program that can be applied for each method are also presented.  

This study organized and structured the analysis methodologies that consider the confounding factors and mediator variables in the outcome analysis utilizing clinical field data. By presenting the examples for the application of the analytical methods, we expect that this will be helpful for the researchers conducting outcome research. 

Key words real-world data, outcomes research, confounder, mediator, propensity score

Ⅰ. 개요 1

  1. 임상현장자료와 성과연구 1

  2. 교란요인과 매개요인 3

Ⅱ. 성과분석모형 7

  1. 개요 7

  2. 로지스틱회귀모형 11

  3. 주변구조모형 16

  4. 혼합모형 22

  5. 콕스비례위험모형 26

Ⅲ. 인과매개분석 48

  1. 매개요인의 정의 48

  2. 매개요인을 고려한 분석방법 48

Ⅳ. 성향점수 70

  1. 개요 70

  2. 성향점수의 추정 74

  3. 성향점수 적용방법 106

  4. 공변량 균형 확인 124

Ⅴ. 고찰 및 결론 143

Ⅵ. 참고문헌 145

Ⅶ. 부록 150