▢  연구 배경

결핵진료지침에서 근거로 활용한 국내 실증연구 결과는 지난 15년간 비약적으로 증가하였다. 하지만, 대부분 임상시험, 일부 의료기관의 코호트 연구결과로서 전체 인구집단 규모의 분석 결과를 포함한 사례는 드물다. 특히, 2010년 이후 빅데이터 연구의 기반이 확장되었음에도 불구하고, 진료지침에 직접적으로 활용한 사례가 부족하다. 따라서, 2019~2020년 한국보건의료연구원의 결핵 통합자료원 구축 연구결과를 기반으로, 국내 진료지침개정을 위한 근거 생산의 필요성이 제기된다. 

국내 선행연구는 대부분 단일 자료원을 활용한 연구다. 따라서, 개별 연구는 각 자료원의 한계를 기본적으로 벗어나지 못한다. 일부에서 2개 이상의 자료원 통합시도가 이루어졌지만, 각 자료원의 장점을 최대치로 활용하기에는 어려움이 있었다. 2019~2020년 한국보건의료연구원의 결핵 통합자료원 구축은 그동안의 자료원 통합시도 중 가장 광범위한 범위로 활용가능한 정보의 최대치로 구성된 특징이 있으며, 활용가능성이 높다. 

결핵환자 자료연계 데이터베이스의 장점으로는 각 자료원들이 가지고 있는 정보를 연계하였다는 점이다. 결핵신고자료에 포함된 진단검사, 치료결과 정보와 국민건강보험공단 데이터베이스의 사회경제적 지표, 질병 정보 그리고 통계청 사망원인자료의 사망원인 정보를 연계하여 각 자료가 가지고 있던 자료들의 장점과 정보들이 포함되지 못해 할 수 없었던 연구의 한계점을 보완이 가능하였고, 이를 통해서 다양한 연구에 활용할 수 있다. 예를 들어, 사회경제적 변수를 활용한 치료결과에 따른 취약 요인 연구 수행이 가능하다. 

두 번째, 결핵관리 주요지표에 대한 신뢰성을 향상시킬 수 있다. 별도의 자료원에서 관리되고 있던 결핵환자들의 정보가 연계되어 국내 결핵환자들의 실질적 추이를 확인할 수 있다. 셋째, 진단검사 결과 정보를 활용하여 결핵 진단 시점의 중증도를 추정해 볼 수 있다. 흉부방사선 결과, 항산성 도말과 배양검사 결과 등을 활용하여 진단시점 질병의 진행정도를 추정해 볼 수 있다. 마지막으로 결핵환자의 진단과 치료종료 이후 장기적 삶을 추적하는 연구의 수행이 가능하다. 결핵치료를 정상적으로 완료한 이후 재발 혹은 사망하는 환자들의 위험요인을 분석할 수 있으며, 치료중단 결핵환자의 재치료 혹은 신규 약제내성 발현 등을 추적하는 연구 설계가 가능하다.

▢  연구 목적

이 연구의 일차 목표는 결핵통합 자료원을 활용하여, 국내 결핵 진료지침의 근거를 생산하는 것이다. 분야별 세부 목표로는 첫째, 역학 분야에서 국내 일반결핵, 다제내성결핵의 질병부담을 측정을 시도한다. 둘째, 치료 분야에서 진료지침 준수율 현황과 위험요인 규명 및 결핵 신약의 치료효능 평가한다. 셋째, 다제내성결핵 분야에서 의료이용형태, 치료결과 및 예후를 분석한다. 

연구 목적 달성을 위하여 세부 연구주제를 추가로 구성한다. 세부 연구주제의 목표는 다음과 같다. 첫째, 당뇨병 환자에서 결핵의 발생, 재발 혹은 재치료, 사망의 위험도를 비당뇨병군과 비교 확인한다. 둘째, 결핵 신환자이면서 초치료 환자군에서 표준 처방 준수율을 평가하고, 이에 영향을 미치는 요인을 확인한다. 셋째, 결핵의 내성유무(다제내성결핵과 일반결핵 집단)에 따른 환자들의 의료이용행태 차이를 확인하고 이 차이가 건강결과이 미치는 영향을 분석한다. 넷째, 다제내성 결핵 환자 코호트에서 치료결과가 평가미정 혹은 치료중단인 사례의 장기 예후를 파악하고, 이에 영향을 미치는 요인을 분석한다. 다섯째, 퀴놀론 내성 다제내성결핵 환자에서 결핵 신약 사용의 효과평가와 기존의 치료제들 사이의 효과크기 차이를 분석한다. 여섯째, 결핵신고자료, 통계청 사망자료 등 각 자료원에 따른 결핵사망, 결핵관련 호흡기질환 사망, 기타질환 사망의 분포 차이를 분석하고, 결핵관련 사망과 결핵 후유장애로 인한 사망의 분포 차이와 영향요인을 분석한다. 일곱째, 결핵 사망에 영향을 미치는 요인에 대한 심층 분석을 수행한다. 

▢  개별연구주제 연구 결과

(1) 당뇨병이 결핵 치료에 미치는 영향 분석 연구

⦁ 연구목적

결핵환자에서 당뇨병 유병율을 확인하고, 당뇨병 유무에 따른 치료 결과 (치료 성공, 치료 중단, 재발, 사망)를 분석함으로써 당뇨병이 결핵 치료에 미치는 영향을 확인하고자 한다. 

⦁ 연구방법

1) 카이제곱검정을 통해 당뇨병에 따른 결핵환자의 기저 특성 차이 확인 (성별분류)

2) Kaplan-Meyer를 통해 2011년부터 2018년까지의 당뇨병 유무에 따른 각 치료결과 survival 및 생존곡선 도출 (성별분류)

3) 콕스비례위험모형(Cox Proportional Hazard Model)을 사용하여 당뇨병 유무에 따른 치료결과 발생 위험도 및 95%CI 산출 (성별분류)

⦁ 주요 결과

전체 연구 대상자의 당뇨병 유병율은 28.6%로 확인하였다. 당뇨병 동반 유무가 결핵 치료종료시점 치료성공에 미치는 위험비는 남성에서 1.12 (95% 신뢰구간 1.10-1.15), 여성에서 1.15 (95% 신뢰구간 1.11-1.19)로 나타났다. 당뇨병 동반 유무가 결핵 치료성공 후 재발에 미치는 영향은 남성에서 1.24 (95% 신뢰구간 1.16-1.32)로 당뇨병의 위험비가 높았지만, 여성에서는 0.95 (95% 신뢰구간 0.84-1.08)로 당뇨병과 비당뇨병군의 차이가 없었다. 당뇨병 동반이 전체 사망 (치료기간+치료종료 후 추적관찰기간)에 미치는 영향은 남성에서 1.27 (95% 신뢰구간 1.23-1.32), 여성에서 1.28 (95% 신뢰구간 1.22-1.34)로 확인되었다. 

(2) 결핵 신환자 진료지침 기반 표준 치료 처방 실태 연구

⦁ 연구목적

1) 약제 감수성(혹은 약제내성이 확인되지 않은) 폐와 폐외결핵 환자 중 치료 성공자 대상으로 치료 처방 종류와 치료 기간을 파악한다.

2) 폐외결핵(결핵성 흉막염, 림프절 결핵, 복부 결핵, 비뇨생식기결핵, 결핵성 뇌수막염, 골·관절 결핵 등)은 병변 부위별로 치료 기간을 달리 분석한다. 

3) 표준 권고 처방보다 3, 6개월 이상 연장치료(즉 HREZ 처방으로 10개월(271일) 이상)와 관련된 요인을 파악한다.

⦁ 연구방법

1) 표준처방 분류 

1군: INH, RIF, PZE, EMB만으로 치료 개시한 경우

2군: INH, RIF, EMB만으로 치료 개시한 경우

3군:  HRZE+1-2제의 2차 항결핵제를 추가한 경우

4군: 3군 제외한 1차 약제+1-2제의 2차 항결핵제로 치료 개시한 경우

5군: 미처방군. 처방 기록이 확인되지 않은 경우

6군: 2차 항결핵제를 3제 이상 사용한 경우 

2) 분석방법 

카이제곱검정을 통한 연구 대상자 현황 및 변화 추이 분석: 약제 복용 유형별 성별간, 인구사회학적 요인, 기저 위험요인, 결핵 관련 요인을 분석하였다.

치료 성공 연구 대상자 치료기간 연도별 추이 분석: 2011~2017년 연도별 약제조합별, 결핵종류별, 균양성, 상병코드별, 의료기관별 추이 분석하였다. 

다변량 로지스틱 회귀분석 사용한 연장치료유무에 따른 위험요인 분석: 연장치료는 폐결핵과 폐외결핵 1에서는 9개월(271일) 이상, 폐외결핵 2(골관절 결핵)인 경우 12개월(366일) 이상, 폐외결핵 3(뇌수막염)은 15개월(451일) 이상 치료하는 경우를 연장 치료하는 것으로 하였다.

⦁ 주요 결과

표준처방 내역에 따른 분류에서 1군은 112,909명으로 전체의 70.3%로 가장 높았다. 2군은 10.1%, 3군은 14.5%, 4군은 3.5%, 5군은 0.5%, 6군은 1.0%로 각각 확인되었다. 표준처방의 정의에 따라 4제요법만으로 할 경우 처방 준수율은 약 70.3%, 최소 4제요법을 포함한 경우로 할 경우 처방 준수율은 약 84.8%로 나타났다. 

총치료기간은 1군에서 206.1±77.6일로 6개월 표준처방기간에 비하여 약26일 추가 복용이 이루어졌다. 2군에서는 213.3±76.1일로 3제요법 표준처방기간인 9개월에는 미치지 못하는 것으로 나타났다. 

(3) 결핵 내성 유무에 따른 의료이용행태 및 건강결과 연구

⦁ 연구목적

다제내성 결핵 환자와 감수성 결핵 환자의 장애보정생존연수(DALYs) 및 경제적 질병부담을 측정하여 건강 결과를 비교한다.

⦁ 연구방법

건강관련 질병부담은 장애보정생존년수(disability adjusted life year, DALY), 질보정생활년수(quality adjusted life year, QALY), 질보정기대여명(quality- adjusted life expectancy, QALE)등 삶의 양적, 질적측 면을 포괄하는 종합적 건강수준지표로 측정 가능하며 일반적으로 DALY와 같은 단일측정지표가 주로 활용되고 있다. DALY는 조기사망으로 인한 수명손실년수와 장애로 인한 건강년수의 상실의 합으로 1DALY는 조기사망이나 질병 및 손상 이후에 남는 장애로 인해 상실된 건강년수가 1년이라는 의미이며, DALY가 증가할수록 이상적인 건강 수준과의 격차가 큰 것으로 질병부담이 증가한다고 해석할 수 있다. 

직접 비용과 간접 비용의 합으로 경제적 부담을 측정한다. 국민건강보험청구 자료 및 의료패널 자료 등을 기반으로 계산할 수 있다. 직접비용은 급여 의료비와 비급여 의료비로 분류되며 급여 의료비에는 입원/외래 총진료비와 약제비가 포함되고 비급여 의료비에는 입원/외래/약제비 대비 비급여 본인 부담률이 해당한다. 간접비용은 질환으로 인한 생산성의 손실과 조기사망으로 인한 생산성의 손실을 의미하며, 의료이용에 따른 생산성 손실액과 조기사망에 따른 미래소득 손실액으로 분류한다. 전자에는 외래방문횟수, 입원일수, 평균임금, 후자에는 사망자수, 기대여명, 연평균임금이 포함한다.

⦁ 주요 결과

2017년 감수성 결핵의 DALY는 총 20,319로 2014년부터 감소하였다. 그에 반해 다제내성 결핵의 DALY는 2014년에서 2015년까지 감소 후 2016년 1,208로 상승을 보인 후 2017년 DALY는 829로 감소하는 경향을 보였다. 2017년 감수성 결핵의 10만 명당 DALY는 총 40으로 2014년부터 감소하였다. 다제내성 결핵의 DALY는 2014년 3 에서 2017년 2로 약간 감소하였다.

2017년 감수성 결핵의 비용항목별 총비용은 직접비용 241억원과 간접비용 1,007억원으로 구성되어있으며 가장 높은 비율로 사망비용이 962억원을 차지했다. 2014년부터 2017년까지 총비용은 감소하였는데 이는 간접비용의 감소로 인한 것으로 추정된다. 2017년 다제내성 결핵의 비용항목별 총비용은 직접비용 3,862억원과 간접비용 508억원으로 나타났고 입원비용이 2,301억원으로 가장 높은 비율을 차지하였다. 2014년부터 2017년까지 총비용은 2016년 증가 후 2017년 약 178억 감소하였는데 이는 직접비용의 입원 및 외래 비용의 증감에 따른 것으로 분석되었다.

(4) 다제내성결핵 코호트에서 치료중단 환자군의 추구 조사 및 위험인자 분석 

⦁ 연구목적

MDR/RR-TB 환자 코호트에서 lost to FU, Not evaluated 환자군의 특성과 위험인자, 장기 예후(재등록율, 사망율)를 조사한다.

⦁ 연구방법

결핵 신고자료를 통해 전체 MDR/RR-TB 환자 코호트와 치료 성적에 따른 하위 그룹 코호트를 구축한다. 전체 MDR/RR-TB 코호트에서 lost to FU, not evaluated 환자군의 비율 및 연간 추이를 분석한다.

⦁ 주요 결과

- 2011년부터 2017년까지 등록된 다제내성/리팜핀내성 환자군의 치료성공율은 73.6%였다. 치료성공율은 2011년-2015년까지 점차 증가하는 추이를 보였지만, 2015년 이후 정체되었다. 부정적 치료결과인 실패, 추적방문중단, 평가미정은 점차 감소하는 추이를 보였으나, 치료 중 결핵관련 사망은 감소하지 않았으며 비결핵관련 사망은 점차 증가하는 추이를 보였다,  

- 치료중단군의 67%는 재치료와 사망이 보고되지 않아 지역사회의 잠재적 전염원으로 간주된다. 

- 치료중단군의 18%는 추적 관찰 기간 중 사망하였는데 6.1%는 결핵관련 사망, 11.9%는 비결핵관련 사망으로 보고되었다. 이를 치료성공군과 비교하면 결핵관련 사망율은 8.7배, 비결핵관련 사망율은 1.9배 높았다. 

- 치료중단군의 20%는 재치료를 시작하였는데, 이중 44.5%는 치료에 성공하였고, 22.5%는 다시 치료를 중단하였으며, 22.1%는 치료 중 사망하였다.

- 추적방문중단의 위험요소를 평가하기 위한 단변량 분석에서 낮은 가계소득수준은 유의한 위험요소였고, 가계소득수준이 높을수록 추적방문중단 위험의 승산비가 낮아지는 추이를 보였다. 

- 평가미정의 위험요소를 평가하기 위한 단변량 분석에서 약제내성패턴은 평가미정의 유의한 위험요소였다. 리팜핀내성결핵과 비교하여 이소니아지드 내성, 퀴놀론 내성, 광범위약제내성의 순서로 약제내성이 추가됨에 따라 평가미정의 승산비가 높아지는 추이를 보였다.

(5) 퀴놀론 내성 다제내성결핵 치료에 효과적인 항결핵제 평가 연구

⦁ 연구목적

퀴놀론 내성 다제내성결핵 환자에서 어떠한 항결핵제 사용이 치료 성적을 개선하는지 분석하여 이들 환자에서 약제 선택의 근거를 마련하고자 한다. 아울러 2015년 국내에 도입된 항결핵 신약(베다퀼린, 델라마니드)이 퀴놀론 내성 다제내성결핵 환자의 치료 성적에 어떠한 영향을 미쳤는지 분석하고자 한다.

⦁ 연구방법

- treatment success vs. unfavourable outcome 및 alive vs. death로 나누어 개별 항결핵제 사용에 대한 영향을 각각 분석을 시행한다. 

- 공변량: 성별, 연령, 거주 지역, 국적, 소득 수준(보험료 분위), 장애 여부 및 유형, 결핵 치료력, 결핵 병변 위치, 검사 결과(AFB 도말 및 배양, TB-PCR, Xpert MTB/RIF assay), 동반 질환(당뇨병, 악성 질환, 말기 신질환, HIV), 신고 의료 기관의 종류와 PPM 사업 참여 여부, 내성 항결핵제 개수를 포함한다. 

- model 1: 상기 공변량 전체를 포함하여 로지스틱 회귀 분석 시행한다. 

- model 2: 상기 공변량에 bedaquiline, linezolid, delamanid 사용을 포함하여 로지스틱 회귀 분석 시행한다.

⦁ 주요 결과

전체 1,185명의 환자 중 805명(67.9%)이 치료에 성공하였으며, 연도별로 치료 성공률이 상승하는 양상을 보였다. 최종 치료 결과는 실패(42명, 3.5%), 추적 관찰 중단(91명, 7.7%), 판정 불가(84명, 7.1%), 결핵 관련 사망(75명, 6.3%), 결핵 이외 원인 사망(88명, 7.4%)로 확인되었다. 사이클로세린, 피라진아미드, 프로치온아미드의 순서로 사용 빈도가 높았으며, 리네졸리드, 베다퀼린, 델라마니드는 각각 22.8%, 13.7%, 11.1%의 환자가 사용하였다. 개별 항결핵제 사용이 치료 결과에 미치는 영향을 분석하기 위해 다변량 로지스틱 회귀분석을 시행하였다 (표 59). 사이클로세린 (adjusted odds ratio; aOR=3.16), 리네졸리드 (aOR=2.64), 카나마이신 (aOR=2.64), 베다퀼린 (aOR=2.50), 프로치온아미드 (aOR=2.32), 아미카신 (aOR=1.89), 피라진아미드 (aOR=1.67)의 사용은 치료 성공을 증가시키는 것으로 확인되었다. 한편, 사이클로세린 (aOR=1.94), 에탐부톨 (aOR=1.66), 피라진아미드 (aOR=1.60)의 사용은 사망을 감소시키는 것으로 확인되었다. 리네졸리드, 베다퀼린, 델라마니드 사용을 공변량에 추가하여 동일한 방법으로 분석을 하였을 경우 (model 2), 아미카신 이외의 모든 약제에 있어 동일한 유의성을 보였다.

(6) 자료원에 따른 결핵 사망자료의 현황 분석

⦁ 연구목적

결핵 통합자료원을 활용하여, 결핵 신고자료와 건강보험공단 국민건강정보 자료, 통계청 사망원인자료에서 확인된 우리나라 결핵 환자들 중 사망자들의 현황을 분석하고 각 자료원별 일치 수준 및 특성을 분석한다. 

⦁ 연구방법

이 연구는 일종의 관찰연구이자 단면연구로 2011~2018년 기간 동안 사망한 사람들 중 각 자료원별 일치 정도를 파악하고 그 현황을 기술하는 것을 목적으로 한다. 따라서, 각 자료에서 확인된 사망 시점을 기준으로 대상자를 선정하고, 각 자료원별 사망 여부, 사망일자, 사망원인을 비교한다.

공단자료와 신고자료에서 확인된 2011~2018년 사망자들에 대하여, 개인식별 대체 아이디별로 신고자료와 공단자료에서 확인된 사망여부, 사망일자, 사망원인 정보(통계청 사망원인연계자료)를 정리하고, 이 두 자료원의 일치도를 확인함. 통합자료원에서 확인된 사망시점의 인구사회학적 정보, 임상적 요인, 정책적 요인 등을 비교한다. 

⦁ 주요 결과

사망여부 일치도를 비교하였을 때, 전체 사망자 53,906명 중 두 자료 모두에서 사망한 것으로 확인된 사람은 25,929명으로 전체 사망자의 48.1%가 일치하는 것으로 나타났다. 이는 공단자료 사망자 53,374명의 48.6%에 해당하며, 신고자료 사망자 26,461명의 97.9%에 해당한다. 공단자료와 신고자료의 사망여부와 사망연도까지 일치하는 경우는 25,578명으로 전체 사망자의 47.4%를 차지하였으며, 전체 53,906명 중 4,946명(전체 사망의 9.2%)은 두 자료원 모두에서 사망여부, 사망연도 이외에 결핵으로 인한 사망여부가 일치하는 것으로 확인되었다. 

(7) 결핵 사망관련 요인 심층분석

⦁ 연구목적

질병관리청 결핵 감시체계 자료(2011~2018년), 국민건강보험공단 청구자료(2006~2018년), 통계청 사망원인자료(2019년 9월까지 추적)를 연계하여 구축한 결핵 통합 자료원을 활용하여, ① 인구사회학적 요인, 결핵관련 요인, 기저 위험요인 중 결핵 사망에 영향을 미치는 위험요인을 파악하고, ② 특정 연령대 또는 연령·성별로 예방가능한 결핵 사망 기여요인을 확인하여, ③ 이를 바탕으로 결핵 사망 예방 및 감소 방안을 제시하고자 한다.

⦁ 연구방법

후항적 코호트 연구로서, 2011~2018년 신고된 결핵 신환자 257,048명에 대해 2019년 9월까지 사망여부와 사망원인을 추적하였다. 종속변수는 결핵 사망으로 정의하고, 독립변수는 인구사회학적 요인, 결핵관련 요인, 기저 위험요인으로 구분한다. 빈도분석은 카이제곱검정을 통해 특성별 분포의 차이를 확인한다. 콕스비례위험모형을 구축하여 각 요인별 결핵 사망위험 상대비를 추정한다. 

⦁ 주요 결과

결핵 신환자 257,048명 중 10,956명(4.3%)이 결핵으로 사망, 37,822명(14.7%)이 결핵 외 원인에 의해 사망하였다. 결핵 신환자 중 65세 이상 노인 결핵 신환자는 37.2%(95,639명)로, 결핵 사망자 중 노인은 82.9%(9,079명)를 차지했다. 또한 결핵 신환자 중 동반질환 유병자는 당뇨병 41,653명(16.2%), 암 6,016명(2.3%), 콩팥 질환 4,368명(1.7%), HIV 감염 368명(0.1%)으로 확인되었다. 결핵 통합 자료원으로 확인한 결핵 사망 사망위험비는 65세 이상 연령, 남성, 의료급여 수급권자, 장애 있음, 도말 불명/양성 폐결핵, 흉부X선 상 결핵소견, 동반질환 점수 증가, 콩팥 질환에서 높게 나타났다.

▢  결론 및 정책적 제언

우선, 이 연구의 주요 목표였던 진료지침에 반영할 수 있는 수준의 근거 창출의 가능성을 확인하였다. 둘째, 결핵 생존자의 장기 추적 결과에 대한 분석이 가능한 통합자료원 구축을 시도했다는 점도 큰 의의라 할 수 있다. 셋째, 향후 다양한 임상적, 보건학적 연구의 주제를 제시한다. 이 연구의 성과를 통해 향후 정책적으로 다음의 사항을 고려해야 한다. 첫째, 결핵 통합 자료원은 지속적으로 업데이트 – 이 연구는 2018년 자료까지 통합되었다 – 되면서 유지될 필요가 크다. 둘째, 통합자료원 연구의 성과는 곧바로 구체적 기초, 이행, 임상, 현장연구에 연계되어야 한다. 

주요어: 결핵, 자료통합, 근거기반의학, 동반질환, 내성결핵, 사망원인

요약문 i

Ⅰ. 서론 1

  1. 연구배경 1

  2. 선행연구 8

  3. 소결 17

Ⅱ. 연구목표 및 내용 19

  1. 최종목표 19

  2. 연구내용 19

Ⅲ. 개별 주제 연구 23

  1. 당뇨병이 결핵 치료에 미치는 영향 분석 연구 23

  2. 결핵 신환자 진료지침 기반 표준 치료 처방 실태 연구 44

  3. 결핵 내성 유무에 따른 의료이용행태 및 건강결과연구 104

  4. MDR-TB 코호트에서 Lost to FU 환자군의 추구 조사 및 위험인자 분석    120

  5. 퀴놀론 내성 다제내성결핵 치료에 효과적인 항결핵제 평가 연구 136

  6. 자료원에 따른 결핵 사망자료의 현황 분석 155

  7. 결핵 사망관련 요인 심층분석 179

Ⅳ. 결론 및 정책제언 208

Ⅴ. 참고문헌 211