▢ 연구 배경 

 국내 거대세포바이러스(Cytomegalovirus, CMV) 항체양성률은 성인에서 97~98%로 매우 높아서 신장이식 공여자의 95% 이상이 거대세포바이러스에 잠복감염된 상태로 신장공여가 이루어진다. 거대세포바이러스는 면역억제제를 투여하는 신장이식 환자에서 이식장기에 대한 거부반응 위험성을 증가시키며 이식 후 발생하는 당뇨병, 전체생존율 및 이식장기 생존율 감소와도 연관이 있다. 국제가이드라인 권고에 따르면 국내 거의 모든 신장이식환자에게 거대세포바이러스의 예방요법이 시행되어야 하지만 현재 예방요법에 대한 요양급여는 극히 제한적 경우에서만 이루어지는 상황이다. 더욱이 거대세포바이러스 예방요법의 현황 및 효과에 대한 대규모 연구결과가 없으며 관련 가이드라인도 없는 실정이다. 이에 신장이식 환자에서 중증 합병증을 일으킬 수 있는 거대세포바이러스 감염증에 대해 국내에서 시행 중인 예방요법의 실태를 파악하고 임상적 효과를 분석하는 연구가 필요하다.

▢ 연구 목적

 본 연구는 국내 장기이식 환자의 전향적 다기관 관찰 코호트인 Korean Organ Transplantation Registry(KOTRY)에 등록된 신장이식 환자를 기반으로 CMV-KOTRY 코호트를 구축하여 국내 신장이식에서 공여자와 수혜자의 거대세포바이러스 잠복감염 상태를 파악하고 이에 따른 예방요법 행태와 바이러스 감염 규모를 확인하고자 한다. 또한, 신장이식 환자에서 거대세포바이러스의 감염과 질환 규모 및 종류를 파악하고 예방요법의 효과와 필요성을 규명하여 국내 현실에 맞는 치료 가이드라인을 제시하고자 한다.

▢ 연구 방법

 연구대상자는 2014년 1월 1일부터 2020년 12월 31일까지 KOTRY에 등록된 20개 의료기관이 보유한 신장이식 수혜자와 공여자 쌍 중 거대세포바이러스 예방요법 상세정보 활용이 가능한 자를 포함하였다. 소속 의료기관의 전자의무기록을 통해 거대세포바이러스 예방적 치료 시행 여부, 항바이러스제재의 종류, 감염 치료 여부와 방법, 거대세포바이러스의 감염 여부, 거대세포바이러스 증후군 여부, 거대세포바이러스 질환 여부 등을 수집하였다. 거대세포바이러스 예방적 치료는 거대세포바이러스 감염(재활성화) 여부와 상관없이 이식 후 4주 이상 항바이러스제를 투약하는 경우이며, 항바이러스제로는 정주 ganciclovir, 경구 valacyclovir 및 경구 valganciclovir를 포함하였다. 1차 결과지표는 이식 후 1년 이내에 발생한 감염과 거대세포바이러스 질환이고, 2차 결과지표는 추적관찰 기간 중 발생한 심장질환(cardiac events), 거부반응(rejection), 이식신 손실(graft loss), 사망을 제외한 이식신 손실(death censored graft loss), 신기능 저하(renal dysfunction) 및 사망이다. 감염 및 거대세포바이러스 질환 발생위험도는 성별과 이식연도로 층을 구분 후 연령, BMI, 말기신부전증 원인, 투석기간, 당뇨, 고혈압, 심혈관질환, 헤모글로빈, 크레아틴, 사구체여과율, 알부민, 재이식여부, 공여자 나이, 공여자 성별, 뇌사자기증, 수술전 탈감작 요법, 수혜자, 기증자 혈액형 불일치, 공여자 특이항체, 신장이식 후 재원기간, 유도 면역억제제 종류, 칼시뉴린 저해제, 마이코페놀레이트, 엠트로억제제, 스테로이드 및 고위험군(기증자 CMV IgG 양성, 수혜자 CMV IgG 음성)으로 성향점수를 산출 후 콕스비례위험모형을 사용하여 제시하였다. 하위군 분석으로 약물군별(① valacyclovir 단독사용 및 ganciclovir와 valacyclovir의 병용요법, ② valganciclovir 단독사용 및 ganciclovir와 valganciclovir의 병용요법)로 구분하여 결과를 제시하였다. 민감도분석으로는 항바이러스제 사용기간, 항바이러스제 종류, 매칭방법 및 거대세포바이러스 질환 정의를 달리 적용하여 수행하였다.  

▢ 연구 결과 

 연구대상자는 2,760명이었으며, 이 중 거대세포바이러스 예방요법을 4주 이상 시행한 예방적 치료군 481명(17.43%), 미치료군 2,279명(82.57%)을 대상으로 하였고, 매칭 이후에는 두 군 각각 458명이었다. 예방적 치료는 프로토콜 때문에 실시하였으며(62.88%), 평균 12.6주간 이루어졌다. 예방적 치료에 사용된 약물은 valacyclovir 단독 또는 valacyclovir 및 ganciclovir 병용사용이 81.88%이었고, valganciclovir 단독 또는 valganciclovir 및 ganciclovir 병용사용은 17.47%이었다. 예방요법 모니터링은 최초 1개월 이내에는 2주 간격, 1개월 이후에는 5주 간격으로 수행되었고, PCR(87.77%) 및 항원법(25.33%) 등을 통해 이루어졌다. 예방적 치료군 거대세포바이러스 감염률은 17.25%이었고, 감염군 중 51.90%는 감염 치료를 12주간 실시하였다. 또한, 예방요법 시행군 중 3.49%가 거대세포바이러스 질환자였으며, 질환자 중 75.0%는 치료를 받았다. 거대세포바이러스 감염의 주요 위험요인은 면역억제제 ATG, Basiliximab + ATG, 감염 고위험군(공여자 양성/수혜자 음성), 뇌사자이식, 알부민, 공여자 연령 등이었으며, 예방적 치료를 시행하는 경우 감염위험도를 62% 낮췄다. 성향점수 매칭 이후 거대세포바이러스 감염률 발생은 100인년(person-years)당 예방적 치료군에서는 5.29, 예방적 미치료군에서는 10.97로 치료군의 위험도가 유의하게 낮았다(HR 0.49, 95% CI 0.37-0.64, p<0.01). 거대세포 질환 발생위험도는 예방적 미치료군 대비 치료군에서 높았으며(HR 4.01, 95% CI 1.34-12.00), 거부반응 위험도는 예방적 미치료군 대비 치료군에서 유의하게 낮았다(HR 0.53, 95% CI 0.38-0.74). 한편 예방적 치료에 사용된 약물 종류가 valacyclovir 단독 및 ganciclovir 및 valacyclovir 병행사용군 393명인 군을 대상으로 한 분석결과는 전체를 대상으로 한 결과와 거의 유사하였으나 거대세포 질환 발생위험도만 예방적 치료여부별로 차이가 없었다(p=0.22). 예방요법 약물 종류가 valganciclovir 단독 및 ganciclovir 및 valganciclovir 병행사용군 84명을 대상으로 한 경우 치료 시행 이유는 thymoglobulin(66.67%)이었으며, 거대세포바이러스 감염률이 29.17%로 전체대상 감염률(15.08%)보다 높았고, 거대세포바이러스 질환 발생률은 예방적 치료여부별로 유의한 차이가 없었다. 민감도분석결과도 전체를 대상으로 한 결과와 유사하였으나 거대세포질환 발생위험도만 유의하지 않았다.  

▢ 결론 및 정책적 제언

 본 연구를 통해 국내 신장이식 환자의 거대세포바이러스 혈청상태와 거대세포바이러스 감염에 대한 예방요법의 현황, 거대세포바이러스 감염 및 질환의 발생 규모와 임상적 영향을 확인할 수 있었다. 국내 환자들의 경우 대부분이 중등도 이상의 거대세포 바이러스 감염 위험군으로, 저위험군을 제외한 모든 환자에서 이식 후 예방적 항바이러스제 사용을 권고한 국제 가이드라인에 따를 경우 대부분의 환자에서 예방적 항바이러스 치료 시행이 진행되어야 한다. 하지만 본 연구 결과 중등도 이상의 감염위험을 가진 98.3%의 환자 중 실제로 예방적 항바이러스제 치료를 시행한 환자는 17.4%에 불과했으며, 진료지침에서 권고하는 약물인 ganciclovir와 valganciclovir 이외의 약제를 사용하는 경우가 많았다. 이는 급여 인정 기준, 고가의 약물 비용 등과 같은 여러 요인에 영향을 받았을 것으로 추측된다. 일부 환자에서는 ganciclovir 혹은 valganciclovir가 사용되었으나 적절한 사용 기간이 유지되지 못해 예방 효과 평가에 제한이 있었다. 본 연구에서 4주 이상 예방적 항바이러스제를 사용한 환자들은 그렇지 않은 환자들에 비해 신장이식 후 거대세포바이러스 감염과 이식신 거부반응의 빈도 및 위험도 감소에 유의한 효과가 있음이 확인되었다. 신장이식 환자에서 예방적인 항바이러스제 투여는 거대세포바이러스 감염과 이식신 거부반응의 위험을 줄이는 효과를 기대할 수 있을 것으로 여겨진다. 따라서 거대세포바이러스의 임상적 영향도를 고려할 때 예방적 항바이러스제 사용의 건강보험 급여대상을 현재의 고위험군에서 중증도 위험군까지 확대하는 것에 대한 정책적 고려가 필요하다. 또한, 향후 잘 설계된 대규모 전향적 연구를 진행하여 국내 신장이식환자에서 거대세포바이러스 예방요법의 실태 및 국내외 차이, 임상적 결과, 비용-효과 등을 확인함으로써 국내 환자의 특성과 진료 현실에 맞는 치료가이드라인을 개발하는 것이 필요하다. 

주요어: 

신장이식, 거대세포바이러스 감염, 예방적 치료, 감염 치료 

요약문 i

Excutive Summary iv

Ⅰ. 서론 1

 1. 연구 배경 1

 2. 연구 목적 3

Ⅱ. 선행연구 및 현황 4

 1. 거대세포바이러스(Cytomegalovirus, CMV) 개요 4

 2. 거대세포바이러스 예방요법 7

 3. 국제가이드라인 현황 8

 4. 선행 연구 현황 10

Ⅲ. 연구 방법 13

 1. 자료원 13

 2. 거대세포바이러스 예방요법의 정의 18

 3. 결과지표 18

 4. 통계분석 19

Ⅳ. 연구 결과 21

 1. 대상자 선정 21

 2. 대상자 기저 특성 22

 3. 거대세포바이러스 예방요법 질환 치료현황 26

 4. 거대세포바이러스 예방요법 시행 여부 별 임상 결과 30

 5. 거대세포바이러스 감염의 위험요인 36

 6. 약물군별 거대세포바이러스 예방요법 분석 결과 38

 7. 민감도분석 결과 67

Ⅴ. 결론 및 정책적 제언 68

 1. 연구요약 68

 2. 고찰 69

 3. 연구 의의 및 한계점 71

 4. 결론 및 제언 72

Ⅵ. 참고문헌 74

Ⅶ. 부록 77

 1. 증례기록지(수집변수) 77

 2. 수집된 전체 대상자의 기저특성 및 기관별 질환발생 80

 3. 민감도분석 82