▢ 연구 배경 

 WHO (World Health Organization) 산하 국제암연구소(IARC: International Agency for Research on Cancer)에서는 인체의 암 발생에 대한 충분한 근거가 있는 요인부터 근거가 부족한 요인을 각 군(group)으로 나누어 각 요인에 대한 위험도와 추가 연구 필요성을 제시하고 있다. 그중 인체의 암 발생에 대한 충분(sufficient)한 근거가 있는 요인은 그룹 1 요인으로 정의하며 대표적인 그룹 1 발암성 약물의 경우 사이크로스포린(Cyclosporine), 아자티오프린(Azathioprine), 시클로포스파마이드(Cyclophosphamide), 멜팔란(Melphalan), 부설판(Busulfan), 클로람부실(Chlorambucil), 메톡살렌(Methoxsalen)과 UV, 티오테파(Thiotepa) 등이 있다.

그룹 1 발암성 약물은 주로 암 질환과 자가면역 질환 등 희귀난치성 질병에 사용하는 약제로 발암 위험의 문제를 국제암연구소에서 제시한 바 있으나 국내에서의 노출 규모와 암종 발생 위험성에 대한 정보는 없는 상황이기 때문에 국내 상황을 파악하는 것이 필요하다. 또한 이들 약제의 경우 사용하지 않으면 안 되는 필수 약제인 경우가 상당하므로 약제 사용으로 인해 추후 발생할 수 있는 환자의 위해 상황에 대해 의료진이 지속해서 추적관찰할 수 있는 임상적 근거 또한 제시가 필요한 상황이다. 

▢ 연구 목적

 본 연구에서는 국제암연구소에서 지정한 인간에 대한 그룹 1 발암성 약물에 노출된 국내 대상자들의 현황을 파악하고 해당 환자들을 대상으로 그룹 1 발암성 약물 노출 후 암 발생위험에 대한 근거자료를 제시하고자 한다. 

▢ 연구 방법

 “IARC 그룹 1 의약품 치료에 따른 자가면역질환 및 암 환자에서 암 발생” 에 대한 신속 체계적 문헌고찰 및 국민건강보험공단 전수자료에서 건강보험 및 의료급여 대상자 전체를 대상으로 연령표준화 약물사용률을 산출하였다. 

발암성 약물의 위험도를 확인하기 위하여 각 발암성 약물 성분별로 약물 비사용자 대비 사용자에서의 암발생 위험, 약물 사용자의 lifetime dose를 삼분위수로 구분하여 저, 중, 고용량 각각의 HR (95% CI) 비사용자 대비 용량별 암발생 위험, 저용량 사용자 대비 고용량 사용자의 발생위험을 분석하였다. 분석시 교란요인에 대하여 비보정 HR, 연령 단독 보정 HR, 성별 단독 보정 HR, 연령과 성별 보정 HR, 각 결과변수인 암 발생과 연관된 covariates 모두를 보정한 HR을 모두 제시하였다. 이 때, 국민건강보험서비스의 맞춤형 후향적 코호트 자료(총 390만명)에서는 부설판과 티오테파를 확인할 수 없어 제외하였다. 

▢ 연구 결과 

 1) 신속 체계적 문헌고찰 

본 연구에서는 “IARC 그룹 1 의약품 치료에 따른 자가면역질환 및 암 환자에서 암 발생” 에 대한 신속 체계적 문헌고찰 결과 RCT 1편과 관찰연구 37편이 선정되었다. 선택된 문헌에서 보고된 약물을 각각 살펴보면, 사이크로스포린 18편, 시클로포스파마이드 9편, 아자티오프린 24편, 부설판 2편, 메톡살렌과 UV 1편, 멜팔란 2편, 클로람부실 2편, 티오테파 1편으로 아자티오프린관련 문헌이 가장 많았다. 아시아에서는 대만과 중국에서 각각 1편씩 보고하였고 국내문헌은 찾을 수 없었다. 각 약물별 발생 암종에 따라 분석한 결과 시클로포스파마이드 사용군에서 비사용군에 비하여 혈액종양(HR 2.18, 95% CI 1.67-2.83, I2 0%), 방광암(HR 4.00, 95% CI 2.02-7.94, I2 0%) 발생위험이 증가하는 것으로 나타났다. 아자티오프린역시 사용군에서 혈액종양(HR 1.50, 95% CI 1.07-2.09, I2 79.5%), 피부암(HR 1.37, 95% CI 1.12-1.67, I2 53%) 발생위험이 증가하였다. 그 외 각각 2편씩 보고된 멜팔란과 부설판에서도 혈액종양의 발생위험이 증가하는 것으로 분석되었다(멜팔란 HR 2.04, 95% CI 1.42-2.92, I2 8%; 부설판 HR 6.71, 95% CI 2.53-17.81, I2 0%). 

 2) 현황분석 

국민건강보험공단의 2006년부터 2020년까지의 전수자료를 통해 연령표준화 약물사용률을 산출하였다. 분석결과 면역억제제 중 아자티오프린의 연령표준화 사용률은 2006년 10만명당 8.09에서 2020년 10.81으로 증가하는 경향을 보였으며, 사이크로스포린의 연령 표준화 사용률은 2006년 10만명당 24.40에서 2020년 15.67로 감소하는 경향을 보였다. 항암제의 경우 시클로포스파마이드의 연령표준화 사용률은 2006년 10만명당 34.76에서 2020년 41.26으로 증가하였으며, 클로람부실과 피부연고제인 메톡살렌의 연령표준화 사용률은 모두 사용이 감소하여 각각 2016년 2012년부터 사용량을 확인할 수 없었다. 

 3) 후향적 코호트 분석

국민건강보험공단의 2002년부터 2017년까지의 맞춤형 자료를 통하여 IARC 지정 그룹 1 발암약물의 위험도를 분석하였다. 현황분석 결과 사용량이 매우 드물었던 티오테파와 멜팔란을 제외한 6개 약물을 분석한 결과 모든 약물에서 약물 비사용자와 비교하여 약물 사용자에서 암 발생 위험(HR)이 높게 관찰되었다. 특히 발생률 비(IRR) 산출 시 비사용자에 비해 사용자에서 75.72배나 높게 관찰되었던 멜팔란의 경우, 비사용자 대비 사용자의 혈액암 발생 위험은 다변수 보정에서도 16.3배 (95% CI 13.41-19.85)로 나타났다. 클로람부실의 경우는 비보정일 경우 발생 위험이 11.28배 높게 산출되었으나 다변수 보정을 시행한 결과에서는 3.51배 (95% CI 2.53-4.87)로 다소 발생 위험이 비보정일 때에 비해 HR 값이 귀무가설 쪽으로 변화되었다. 아자티오프린의 피부암 발생 위험은 4.63배, 혈액암 발생 위험은 3.15배, 사이크로스포린의 피부암 및 혈액암 발생 위험은 각각 2.30배와 2.96배, 시클로포스파마이드의 혈액암과 방광암 발생 위험은 각각 3.83배와 2.69배였고, 메톡살렌의 피부암 발생 위험은 2.32배로 비사용자에 비해 6개 약제 모두 최소 2배 이상 암 발생 위험이 증가하는 것으로 분석되었다. 이는 비사용자 대비 저용량, 중간용량, 고용량 약물 사용 분석결과 및 저용량 대비 중간용량, 고용량 약물 사용에 따른 암발생 위험을 분석결과에서도 경향성은 유사한 것으로 나타났다. 

▢ 결론 및 정책적 제언

 본 연구에서는 국제암연구소에서 지정한 인간에 대한 그룹 1 발암성 약물에 노출된 국내 대상자들의 현황을 파악하였고 국제암연구소에서 그룹 1 발암성 약물 중 체계적 문헌고찰에서 8종과 한국인 기반 자료원에서 6종에 대해 그룹 1 발암성 약물 노출 후 암 발생위험에 대한 근거자료를 제시하고자 하였다,

국내 사용현황 분석결과 아직까지 해당 약물들은 그 사용이 유지되고 있었으며 일부 약물은 증가하고 있는 것으로 나타났다. 약제들의 발암 위험성에 대하여는 이미 IARC에서 발암성 약물로 알려져 있으나 국내에서는 해당 약제들의 발암 위험에 대하여 직접적으로 보고된 바 없다. 따라서 본 연구는 국내에서 처음으로 발암성 약물의 위험도에 대한 근거를 제시한 점에서 의의가 있다. 본 연구에 포함된 약제 중에서는 매우 드물게 사용하는 약제이거나 (티오테파나 부설판) 혹은 2013년 이후 약물 사용이 중단된 약제 (메톡살렌)도 있긴 하지만, 해당 약제가 WHO에서 지정하고 있는 필수 약제들이며 대체가 어려운 약제일 가능성이 있어 지속적인 위험 분석과 국내에서의 감시체계를 논의하고 자료원에서 자동 감시체계를 설정하여 지속적으로 피드백하고 논의하도록 해야 할 것이다. 

주요어: 발암약물, 국제암연구소, 감시체계

요약문 i

Executive Summary ii

Ⅰ. 서론 1

 1. 연구배경 1

 2. 연구목적 2

Ⅱ. 선행연구 3

 1. 발암성 약물 목록과 분류 3

 2. 한국에서의 발암성 약물과 암 간 연관성 연구 현황 8

 3. 약물의 발암 가능성에 대한 스크리닝 연구 현황 10

 4. 국내의 발암성 약물 감시체계 사례 13

Ⅲ. 신속 체계적 문헌고찰 16

 1. 연구방법 16

 2. 연구결과 21

Ⅳ. 한국인에서의 발암성 약물 사용 추이 40

 1. 연구방법 40

 2. 연구결과 47

Ⅴ. 한국인에서의 발암성 약물과 암 위험 간 연관성 67

 1. 연구방법 67

 2. 연구결과 79

Ⅵ. 고찰 92

 1. 연구결과 요약 92

 2. 연구의 제한점과 강점 98

 3. 결론 및 정책제언 103

Ⅶ. 참고문헌 107

Ⅷ. 부록 109