우울증은 환자부담이 큰 주요 질환임에도 불구하고 약물요법의 성공에 영향을 미치는 가장 큰 요인인 투약순응도(adherence)에 대한 국내 자료로는 청구자료를 이용한 2004년 연구가 유일하여 빠르게 변하고 있는 항우울제 약물요법의 현실을 반영할 수 없었다. 따라서 이번 연구의 목적은 우리나라에서 주요 질환으로 발생하고 있는 우울증의 효과적인 치료를 위하여 약물요법의 성공에 있어 중요한 인자인 투약순응도에 영향을 미치는 요인들을 분석하고(2009년) 이 결과를 각 치료 경로(treatment path)간의 경제성 비교를 통하여 임상지침 작성에 도움을 주는 것이다(2010년). 항우울제는 효과와 부작용이 다양한 스펙트럼의 약제들이 있고 어떤 약제가 확실히 우월하다는 연구결과가 없어 임상현장에서 약물요법을 선택하는데 많은 어려움을 겪고 있다. 우울증 임상연구센터의 주요 장기 과제 중의 하나가 바로 우울증의 임상진료지침을 만드는 것이고 효과 크기나 약제간의 단순 비교 경제성의 결과들이 도움이 되지 않는 상황에서 치료경로간의 경제성비교 결과가 지침 작성에 도움이 될 것이다.
본 연구에서는 투약순응도에 대한 광범위한 문헌조사 및 방법론 정리, 그리고 최신자료인 2006년 1월 ~ 2008년 12월(3년) 사이의 건강보험심사평가원 청구자료를 이용하여 우울증 환자 특성 및 항우울제 처방양상과 순응도 양상 및 관련요인을 성과 분석을 시행하였으며 이를 토대로 경제성 분석을 시행하였다.
[문헌고찰]
본 연구에서는 선행 체계적 문헌고찰에 대한 체계적 문헌고찰을 통하여 각 약물군 간의 효과를 확인하였다. 최종 선정된 24건을 대상으로 효과, 재발, 약물중단(discontinuation), 자살을 확인하였다. 효과와 재발에서는 tca(tricyclic antidepressants)와 ssri(selective serotonin reuptake inhibitors), ssri와 nads(new antidepressants), nads와 tca군 간에 대부분 유의한 차이가 없었다. tca와 ssri의 약물중단(discontinuation) 비교에서는 부작용으로 인한 중단은 tca가 유의하게 높은 약물중단을 보였고, 효과로 인한 중단에서는 유의한 차이를 보이는 결과가 없었다. 따라서 부작용이나 효과로 인한 약물중단을 모두 포함(overall drop out)하여 확인하였을 때, 유의한 차이가 있는 연구와 없는 연구의 건수가 비슷하였다. ssri와 nads의 약물중단 비교에서는 유의한 차이가 거의 없었다. 유의한 차이를 보이는 결과에서 ssri가 대부분 nads보다 적은 약물중단을 보였으며, nads가 적은 약물 중단을 보이는 경우도 있었다. nads와 tca를 비교한 문헌이 적었으며, 유의한 결과들이 드물었다. 추가로 자살에 대해 확인하였을 때, tca와 ssri, ssri와 nads에 대한 결과가 제시되었으며 유의한 차이는 없었다. 24건의 문헌에 대하여 질평가를 수행한 결과 문헌의 질이 moderate는 9건 high는 15건으로 나타났다.
[항우울제 사용현황]
항우울제 현황분석 대상자는 2006년 1월-2008년 12월 사이 우울증 진단을 받고 항우울제를 처방받은 18세 이상 85세 미만 환자로서, 1회 이상 보건기관 진료받은 환자, 의료급여로 청구된 환자, 서면청구 또는 drg청구된 환자 등을 제외하였다. 2006년-2008년 우울증 환자에서 여성의 청구건수가 65.80%인데 반하여 비용은 56.51%로 여성 환자가 많지만 남성에 비하여 1인당 적은 비용을 차지하는 것을 알 수 있었다.
새로운 항우울제군(nads)의 사용이 단일치료에서만 53만 7천여 건(2006년), 78만 8천여 건(2007년), 106만 4천여 건(2008년)으로 증가했음을 보이고 있어, 김남순 등(2008) 연구의 2004년의 26만 5천여 건(snri군+기타군)에 비해 제외기준의 차이를 감안하더라도 많은 증가를 하고 있음을 알 수 있다. 그러나 항우울제 처방 명세서 건수는 tca 단일요법이 40.21%로 가장 많았고 ssri 단일요법 25.96%, nad 단일요법 14.19%, ssri+nad 병용요법 5.79%, tca+ssri 병용요법 5.37%, 그리고 tca+nad 병용요법 3.21%의 순으로 나타났다.
순응도분석 대상자는 2007년 1월-2008년 6월 사이의 첫 항우울제 처방일을 기준일(index date)로 하여, 처방이전 1년 이내에 우울증으로 1회 이상 입원 또는 2회 이상 외래 방문한 18세 이상 85세 미만 환자를 대상으로 하였다. 순응도 분석시 medication possession ratio(mpr)은 ‘2007년 1월-2008년 6월 사이 첫 항우울제 처방(index date) 후 180일 동안 항우울제를 처방받은 총 투여일수의 비율'로 정의하였다. 또한, 순응도의 다양한 측면을 반영하기 위해 persistency를 index date로부터 항우울제를 지속적으로 처방받은 기간을 계산하였다.
투약순응도 환자 대상군에서 여성의 비율은 약 66.34%(211,279명)로 나타났다. mpr은 평균 52%, persistency는 118.08일이다. mpr에서 순응(75%이상의 mpr)을 보인 환자의 비율은 34.12%, persistency에서 순응(90일 이상)을 보인 환자의 비율은 64.30%로 나타났다. 정신과에서 처방받은 경우의 투약순응도가 mpr과 persistency 모두 기타과에서 처방받은 경우보다 높았다. 정신과 처방으로 한정할 경우 단일요법은 nad가 59%의 환자들이 순응군(mpr≥75%)에 속해 가장 높았고, ssri 54%, tca 45% 순이었다. 병용요법의 경우는 ssri+nads가 61%로 가장 높고 tca+ssri+nads 57%, tca+nads 53%, tca+ssri 49% 순이었다. 90일 이상 persistency의 경우는 정신과 처방 단일요법의 경우 ssri가 18.26%의 환자들이 90일 이상 persistency를 보여 가장 높았고 tca 10.03%, nads 8.63%순이었다. 병용요법은 ssri+nads 9.65%, tca+ssri 8.40% 순이었다.
투약순응도에 영향을 미치는 요인에 대한 다변량 분석 결과 mpr의 경우 여성, 기질성 장애, 불안장애·신체형 및 기타 신경성 장애, 섭식장애, 인격장애, 만성폐쇄성폐질환, 소화궤양, 경증 간질환, 중등도 이상의 간질환이 항우울제의 낮은 투약순응도와 관련성을 가진 것으로 확인되었다. persistency의 경우에는 여성, 병용요법의 tca+ssri, tca+nads, ssri+nads군, index date 이전 입원, 정신과 동반질환에서 섭식장애와 비기질적 수면장애, 일반 동반질환에서 울혈성심부전, 말초혈관질환, 만성폐쇄성폐질환, 소화궤양, 경증간질환, 중등도 이상의 간질환의 요인이 낮은 투약순응도와 관련이 있는 것으로 나타났다.
[항우울제 투약순응도와 재발관련성]
본 연구에서는 index date부터 6개월 이내의 재발환자를 제외하고 index date부터 3개월간의 투약순응도와 6개월 이후의 재발률간의 관계를 보았는데 투약순응군의 재발률이 비순응군에 비해 monotherapy군과 switching군 모두 10% 정도 낮았다. 다만 항우울제군간의 차이는 존재하였는데 ssri군과 nad군에서는 순응군의 재발률이 낮았지만 tca군에서는 오히려 순응군의 재발률이 높았다. 관찰기간의 제한이 있었지만 순응도와 재발까지의 기간의 관계에서도 비순응군의 경우 약 28일 일찍 재발이 일어나는 것으로 나왔고 지속성과 재발까지의 기간의 관계에서도 비지속군이 약 27일 일찍 재발이 일어나는 것으로 조사되었다. 재발에 영향을 주는 요인들을 보면 30세 이상의 연령(특히 60-69세), 여성, 심근경색, 뇌혈관질환, 당뇨병, 암, 고혈압의 경우 유의하게 재발과 관련이 있었다. 재발에 영향을 주는 요인들과 순응여부 및 지속여부를 각각 추가하여 분석할 경우 순응군은 비순응군에 비해 재발위험이 35.4% 낮았고, 지속군은 비지속군보다 재발위험이 38.9% 낮았다.
[우울증 코호트 분석]
청구자료만을 이용한 분석에서는 투약순응도에 중요한 환자의 중증도를 반영하지 못하는 문제점이 있어 이를 해결하기 위하여 우울증 임상연구센터의 자료와 연계하였으나, 임상연구센터의 자료 중 약물치료를 받고 중등도 이상의 우울증 진단기준을 만족하는 환자수가 834명으로 그 수가 적어 제한적인 확인에 그쳤다. 약효군별로 tca < ssri < nad 순으로 투약순응도가 높았다. 우울증의 중증도와 항우울제 투약순응도는 유의한 관계가 없었으나 심평원 청구자료로 파악한 항우울제 투약순응도에 비하여 상당히 높은 투약순응도를 모든 항우울제군에서 보여 주었다. 이는 임상연구환경이라는 특성과 종합병원환자라는 특성 등이 영향을 준 것으로 보이고 경증 우울증이 연구대상에 포함되지 않은 것도 중요한 요인이었다고 생각된다.
[정신요법 현황]
정신요법의 병행이 우울증 약물요법에 대한 투약순응도를 개선시킨다는 여러 결과들이 알려져 있는데(우울증 임상연구센터 2010), 청구자료 분석이라는 한계가 있어 인과관계로 해석하기에는 어려움이 있지만 본 연구에 의하면 일정횟수 (남자 4회, 여자 3회) 이상의 정신요법을 받는 것은 항우울제 투약순응도를 높이는 효과가 있는 것으로 나타났고 항우울제 투약순응군에서 자살시도의 횟수가 낮아지는 경향성을 보였다. 즉, 항우울제 치료시 정신요법의 병행치료로 투약순응도가 높일 수 있으면 자살시도를 낮출 수 있을 것까지 기대할 수 있다는 것이다. 하지만 항우울제 처방건수는 증가하고 있는 반면 정신요법은 반대로 거의 유지되고 있는 점을 확인할 수 있어 우울증 치료에서 정신요법을 활성화할 수 있는 개선책이 필요할 것으로 판단된다.
[경제성분석]
치료경로를 고려한 항우울제 군간의 경제성분석 결과를 보면 ssri군이 가장 비용효과적인 치료법으로 나타났다. 세부적으로 monotherapy모형에서 효과는 nad, ssri, tca순으로 높게 나타났으나 tca의 경우는 ssri에 비해 비용은 높아 열등한 대안이며, nads는 효과는 제일 좋았지만 점증적 비용효과비 (icer)가 7300만원 이상으로 한국의 통상적인 경제성 기준보다 더 높아 사회적 관점에서 판단할 경우 ssri가 우울증 치료 시작시 비용효과적인 치료대안으로 판단된다. 이러한 결과는 민감도분석에서도 일관되게 나타났다. 항우울제를 복용하다 다른 약물로 변경하거나 병용한 군인 switching군에서도 nads가 ssri에 비해 효과는 다소 높았지만 icer는 monotherapy의 경우보다 더 나쁜 1억 4천만원 이상으로 효과 증가에 비해 비용의 증가분이 사회가 수용가능한 수준이 아니므로 ssri가 가장 비용효과적인 결과로 나타났다. monotherapy군과 switching군을 한 모형에 포함하여 모든 치료경로를 포함한 경제성 분석 모형(combined)을 이용한 분석에서도 위의 결과가 일관되었다. 즉 tca는 ssri에 비해 효과는 낮지만 비용은 높은 열등한 대안으로 분석되었고, nads의 경우는 ssri에 비해 효과는 높지만 그 차이가 매우 낮아 ssri 대비 점증적 비용효과비가 매우 높은 수준이었다. 따라서 비용효과성을 판단하는 기준에서 가정한다면 ssri가 우울증 치료를 시작하는 약물로 가장 비용효과적인 것으로 판단된다. 즉 항우울제를 선택하는 임상적 특성이 동일하다면 ssri를 첫 치료대안으로 선택하는 것이 타당하다고 본다. 하지만 이 결과는 해석에 주의가 필요한데 경제성분석에서는 대안들이 교환가능하다고 보기 때문에 임상적으로 대안들이 교환 불가능한 경우에는 경제성분석을 할 수 없다. 예를 들어 환자가 심한 불안, 불면, 신체증상을 동반하는 경우 등 임상적으로 항우울제의 선택이 필요한 경우는 이 경제성분석의 결과가 적용될 수 없다.
[결론]
급성기 우울증으로 항우울제 처방을 방은 환자 중 순응도가 좋은 환자는 29%(90일 기준 mpr 75% 이상)였고, 우울증으로 진료를 받아오던 환자 들 중 순응도가 좋은 환자는 34%(180일 기준 mpr 75% 이상)였다. 이는 외국의 우울증 환자의 투약순응도와 비슷한 수준이었다. 항우울제 투약순응도가 높을수록 정신과 입원, 우울증으로 인한 응급실 방문, 자살시도, 항우울제 투약중단 6개월 이후 재투여로 정의된 우울증 재발의 위험이 감소하는 것으로 나타났다. 또한 지속적인 정신요법(개인정신치료, 집단정신치료, 가족지지치료 등)을 받은 우울증 환자군에서 투약순응도가 높게 분석되었다. 이를 통해서 우울증 재발을 예방하기 위해서 우울증 환자들의 항우울제 투약순응도를 높이려는 정신요법의 권장을 포함한 다각적 노력이 필요할 것으로 판단된다. 비용효과적인 측면에서 우울증 환자에게 일반적으로 1차 약물로 ssri 단독요법이 추천되나 환자의 우울증 상태(심한 불안 또는 불면, 신체증상이 동반되는 우울증의 경우)에 따라 nads를 선택하는 것이 타당할 것으로 판단된다.
There is only one Korean study so far on antidepressant adherence, which is the most important factor on the success of depression drug therapy, though depression is a major disease with a significant burden on patients. The objectives of this study is to seek for more effective treatment of depression in Korea by identifying factors
affecting adherence and to help clinical practice guideline development by providing cost effectiveness analysis among different treatment paths. Since the antidepressants have various spectrums of efficacy and side effects profiles and there is no study showing an absolute superiority among them, there exists a difficulty selecting a first line therapy. One of the major long term goal of the Clinical Research Center for Depression (CRCD) is to develop a Korean clinical practice guideline on depression and this study on cost effectiveness analysis on treatment paths will be helpful for the
guideline development.
In this study, extensive literature reviews and outcomes research using the Health Insurance Review Agency (HIRA) claims database from January 1, 2006 to December 31, 2008 (3 years) on patients characteristics, antidepressants prescribing patterns, medication adherence patterns and related factors were performed and a cost effectiveness analysis model was developed based on these results.
[Literature review]
In this study, efficacy of each antidepressant class - tricyclic antidepressants (TCA), selective serotonin reuptake inhibitors (SSRI), and new antidepressants (NAD) - was confirmed through a review on systemic literature review articles. From the final 24 studies selected, efficacy, recurrence, discontinuation, and suicide were compared
among antidepressant classes. In terms of efficacy and recurrence, most of three pairwise between-class comparisons did not reveal significant differences. In terms of discontinuation comparison between TCA and SSRI, discontinuation from side effects was significantly higher in TCA while discontinuation from inefficacy did not show any significant difference. As a result, overall drop out did not reveal any significant difference between TCA and SSRI. In the comparison between SSRIs and NADs, most of studies did not show a significant difference in terms of discontinuation though few studies did. There was a small number of studies comparing NADs and TCAs in terms of discontinuation and most of them did not show any significant difference. Finally, antidepressant classes were compared in terms of suicide, only comparisons between TCAs vs SSRIs, and SSRIs vs NADs were available and did not show any significant difference. A quality assessment on the final 24 studies show 9 ‘moderate’s and 15 ‘high’s.
[Status of antidepressants use in Korea]
The subjects included in the current status analysis of antidepressants use were the patients in age of 18 to 85 who has a diagnosis of depression and prescribed with antidepressants between January 2006 and December 2008. Those patient used a community health center (public) service, a medical aid service, a non-electronic
claim, or a Disease Related Group (DRG) claim were excluded from the analysis to minimize bias in drug utilization.
The percentage of claims by female patients was 65.80% while the total expenditure by them was 56.51%, hence, female patients with depression tend to have a lower average expenditure than the male patients. The use of new antidepressant drugs (NADs) in monotherapy only has been annually increased from about 537,000 claims in 2006, about 788,000 claims in 2007, and about 1,064,000
claims in 2008 whereas the corresponding claims (SNRI+others) in 2004 was only about 265,000, reported in Kim et al. (2008) which had slightly different exclusion criteria. Among different classes of antidepressants, TCAs monotherapy took 40.21% followed by SSRIs monotherapy 25.96%, NADs monotherapy 14.19% SSRI+NAD combination therapy 5.79%, TCA+SSRI combination therapy 5.37% TCA+NAD combination therapy 3.21%, and so on.
For the analysis of antidepressant adherence, the subjects in 18 to 85 years old were selected based on the first antidepressant prescription (index date) between January 2007 and June 2008 with at least one inpatient diagnosis of depression or two outpatient diagnoses of depression in one year prior to the index date. The Medication Possession Ratio (MPR) used in antidepressant adherence analysis was defined as the ratio of total antidepressants administration days during the 180 days after the index date. In addition, to reflect other profiles of adherence, persistency was defined as the continuously prescribed period for antidepressants from the index date.
In antidepressant adherence analysis data set, female patients took about 66.34% (211,279), the average MPR was 52%, and the average persistency was 118.08 days. The adherent group defined by MPR (more than 75% of MPR) was 34.12% of total research subjects and the adherent group defined by persistency (more than 90 days)
was 64.30%. When restricted to prescriptions from a psychiatry specialty only, the antidepressant adherence was higher in terms of both MPR and persistency. Among the monotherapies prescribed from psychiatry specialty physicians, NADs monotherapy recorded highest percentage (59%) of patients who has MPR greater than 75% (adherent group) followed by 54% in SSRIs and 45% in TCAs. Among the combination therapies, SSRI+NADs showed 61%, followed by TCA+SSRI+NADs 57%, TCA+NADs 53%, and TCA+SSRIs 49%. For 90 day or more persistency by monotherapy prescriptions from psychiatry specialty physicians, SSRI 18.26% followed by TCAs 10.03%, and NADs 8.63%. For that of combination therapy prescriptions from psychiatry specialty physicians, the use of SSRI+NADs showed 9.65%, followed by TCA+SSRIs 8.40%.
In a multivariate analysis of factors affecting the antidepressant adherence, the low antidepressant adherence in terms of MPR was associated with female gender, organic disorder, anxiety disorder, somatoform neurotic disorder, eating disorder, personality disorder, chronic obstructive pulmonary disease (COPD), peptic ulcers, minor liver diseases, and severe liver diseases. In case of persistency, female gender, TCA+SSRI combination therapy, TCA+NAD combination therapy, SSRI+NAD combination therapy, hospitalization before the index date, eating disorder, nonorganic sleep disorder, congestive heart failure, peripheral vessel diseases, COPD, peptic ulcers, minor liver diseases and severe liver diseases were found to be significantly associated with the low antidepressant adherence.
[Relationship between antidepressant adherence and recurrence of depression]
In this study, the relationship between antidepressant adherence for the initial 3 months after the index date and the recurrence rate of depression was examined. Those recurrences in 6 months from the index date were excluded. The recurrence rate of the adherent group was about 10% lower than non-adherent group whether in
monotherapy or in combination therapy. However, there was a difference among the antidepressant classes: a lower recurrence rate was found in SSRI and NAD groups whereas TCA group showed a higher rate. Although there was a limitation in time period observed, it seems the non-adherence group by MPR has about 28 days earlier recurrence and non-adherence group by persistency has about 27 days earlier recurrence. The factors found to be significantly associated with recurrence of depression were over 30 years of age (especially 60-69 years old), female gender, comorbidity such as myocardial infarction, cerebrovascular diseases, diabetes melitus,
cancer and hypertension. When these factors along with adherence and persistency were considered together, the adherent group revealed 35.4% lower risk of having recurrence compared to the non-adherence group and the persistent group ( 90 days) showed 38.9% lower risk of recurrence with respect to the non-persistent group.
[CRCD cohort analysis]
One critical limitation of a claims data based analysis is severity of depression cannot be easily reflected in the analysis though it is an important factor in drug adherence. To solve this problem, a linked data between Clinical Research Center for Depression (CRCD) cohort with depression severity information and HIRA claims data was used to examine the results of claims data based analysis by depression severity. However, there were only 834 patients with antidepressant treatment in the linked data and limited our examinable ability. In this data, the adherence was higher in the order of NADs > SSRIs > TCAs. There was no significant relationship found between depression severity and antidepressant adherence though all classes of antidepressants revealed quite higher adherence compared to the adherence estimated by claims data. This result may be attributable to the facts that clinical research environment is different from real world and these patients were recruited from mostly general hospitals. Another more reasonable explanation is exclusion of patients with minor depression (HAM-D score less than 7) in one of the CRCD cohort selection criteria.
[Status of non-pharmaceutical psychotherapies]
A combined use of non-pharmaceutical psychotherapies and antidepressant therapies has been reported to improve antidepressant adherence in several studies (CRCD, 2010). Although there is limitation in interpreting the results of claims data analysis as a causal relationship, it seems that the use of psycho-therapies (excluding a routine therapy) above certain frequency ( 4 times in male, 3 times in female) along with antidepressant therapies is associated with increased adherence. Since the number of suicide attempts is lower in adherent group, it is expected that the use of
psychotherapies is associated with a lower suicide attempts. According to the HIRA claims data, it seems that claims of antidepressant prescriptions are increasing while the use of psychotherapies is reduced about 25% in 2008. Therefore, it is necessary to introduce some efforts to encourage psychotherapies in treatment of depression.
[Cost effectiveness analysis]
According to the results of cost effectiveness analysis on treatment paths, SSRI group was found to be the most cost effective treatment as a first line therapy. Specifically, when comparing monotherapies, the effect measured as the probability of avoiding recurrence was high in the order of NADs, SSRIs, and TCAs. However, TCAs was a dominated strategy since it had a high cost than SSRIs. Also NADs was less cost effective than SSRIs since the incremental cost effectiveness ratio (ICER) comparing to SSRIs was more than 73 million KRW which is cleary above the threshold level in Korea. This result was consistently observed in various sensitivity
analyses as well. In switching therapy comparisons, a similar results were obtained - starting with NADs had better effect but ICER was worse than monotherapy results, i.e. more than 140 million KRW. For the combined model considering both monotherapy and switching paths, SSRIs were the most cost-effective treatment as a first line therapy given Korean CE threshold level around 20 million KRW. The use of TCAs as a first line therapy was an inferior strategy compared to others. However, a caution is needed to interpret this results since CEA considers the employed strategies are all exchangeable, i.e. the CEA results do not hold for a situation such that antidepressants are not exchangeable, for example, depression accompanied by any of severe anxiety, insomnia, somatization, etc.
[Conclusions]
Twenty nine percent of patients were adherent (more than 75% MPR in 90 days from the index date) among the patients who were prescribed with antidepressants for an acute depression and 34% of patients among the ones already diagnosed as depression before were adherent (more than 75% MPR in 180 days from the index
date). These results were comparable to the ones reported in the international literature. As antidepressant adherence increases, recurrence risk, defined as hospitalization in psychiatry department, emergency visit for depression, suicide attempt, and restart of antidepressant therapy after 6 months from discontinuation,
decreases. In addition, adherence was higher in the patients who received psychotherapies along with antidepressants. This result suggests various attempts to promote psychotherapies along with antidepressants is necessary. From a cost effectiveness analysis on treatment paths, it seems SSRIs are most cost effective first line antidepressant class unless patients have severe anxiety, insomnia, or accompanied with physical symptoms where NADs are more appropriate.
연구정보
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한국보건의료연구원