태변흡인증후군은 양수가 태변으로 착색되어 있는 상태에서 태어난 신생아가 호흡곤란을 보이고 이를 설명할 수 있는 다른 원인이 없는 경우로 정의된다. 태변흡인으로 인하여 기도 폐가 손상되고 호흡곤란을 보이는데, 중증도에 따라 기계 환기요법 없이 시간이 지나면서 호전이 되기도 하지만, 약 25% 이상에서 기계 환기요법을 필요로 하며 일부는 사망에 이르기도 한다. 중증 태변흡인증후군 환자는 조기에 신생아 집중치료가 가능한 병원으로 이송할 필요가 있으며, 호흡부전을 호전시키기 위해 적극적인 치료를 시행해야 한다.

폐표면활성제는 폐표면활성제의 생성과 분비가 부족한 미숙아들에서 주로 나타나는 신생아호흡곤란증후군의 치료를 위해 개발되었는데, 폐포의 탄성을 높여 환기가 용이하게 함으로써 호흡곤란을 호전시킨다. 태변흡인증후군에서 흡인된 태변으로 인해 여러 가지 경로로 폐표면활성제가 비활성화되기 때문에 폐표면활성제 투여가 태변흡인증후군의 병태생리에 직접적으로 작용할 것으로 보고 있다. 현재 태변흡인증후군에서 폐표면활성제의 사용은 급여로 인정되지 않아 임상에서의 사용에 제한이 있다.

본 연구에서는 1) 체계적 문헌고찰을 통해 폐표면활성제의 태변흡인증후군 치료 효과에 대한 근거를 확인하고자 하였고 2) 국내에서 태변흡인증후군의 현황, 폐표면활성제 투여에 필요한 예상 비용 규모 및 기대 효과에 대해 2007년~2009년 건강보험심사평가원의 자료를 이용하여 분석하였다.

태변흡인증후군에서 폐표면활성제의 투여 방법은 크게 폐표면활성제 기관내 주입요법과 폐표면활성제 기관내 세정요법 두 가지가 있다. 폐표면활성제 기관내 주입요법은 폐표면활성제를 기관내로 투여하는 방법이다. 폐표면활성제 기관내 세정요법은 폐표면활성제를 희석하여 투여한 후 세정 후 제거하는 방법으로, 희석한 폐표면활성제로 기도를 세정하여 태변을 포함한 독성 물질을 흡착하여 제거하고 잔존하는 폐표면활성제로 폐의 탄성도를 증가시키고자 하는 방법이다.

문헌 검색 결과 폐표면활성제 기관내 주입요법에 관한 문헌 4건은 모두 무작위배정연구였다. 메타분석을 시행하였을 때 폐표면활성제 기관내 주입요법군에서 체외막산소화요법(ecmo) 필요 환자 수가 유의하게 적게 나타났지만, 사망률, ecmo가 필요했거나 사망한 환자 수, air leak, 기흉, 기계 환기요법 기간 등에서 기관내 주입요법군과 대조군 간의 유의한 차이는 관찰되지 않았다.

폐표면활성제 기관내 세정요법의 경우 폐표면활성제 기관내 세정요법과 이를 제외한 표준치료를 비교한 연구가 10건이었고 그 가운데 2건이 무작위배정연구였다. 무작위배정연구들의 메타 분석 결과, 폐표면활성제 기관내 세정요법이 사망 또는 ecmo의 필요를 유의하게 감소시켰다. 비무작위배정연구들을 분석하였을 때에도 세정요법이 사망 또는 ecmo 필요, 폐동맥고혈압, air leak, 기흉의 발생을 유의하게 감소시키는 것으로 나타나 무작위배정연구의 결과를 뒷받침하였다. 무작위배정연구들에 대하여 위의 두 가지 폐표면활성제 사용방법을 모두 통합하여 분석하였을 때 사망 또는 ecmo가 필요한 환자 수 및 ecmo 필요 환자를 유의하게 감소시키는 효과가 관찰되었으며, 입원기간도 유의하게 감소시키는 것으로 나타났다.

분석에 포함된 연구들에 있어서 대상환자들의 태변흡인증후군의 중증도, 폐표면활성제의 용량, 세정요법 수행방법, 폐표면활성제 투여시기들이 다양한데, 연구의 수가 많지 않아 이런 요인들이 결과에 미치는 영향을 분석할 수는 없었다. 현재까지 투여방법에 따른 효과의 차이를 비교한 연구는 없는 상태로, 투여 방법에 따른 효과의 차이를 확인하기 위해 폐표면활성제 기관내 세정요법 후 기관내 주입까지 포함하여 세 가지 방법의 효과에 대한 비교 임상 연구가 필요하다.

한편, 건강보험심사평가원의 자료를 분석한 결과, 신생아 태변흡인의 상병코드가 있고 인공호흡기치료를 받은 환자는 출생 1000명당 0.92명이었고, 이 가운데 55%가 3일 이상 인공호흡기치료로 청구되었는데, 이 정도의 중증도를 가진 환자들이 폐표면활성제의 투여가 필요할 것으로 가정하였을 때 예상 연간 폐표면활성제 비용은 폐표면활성제 기관내 주입요법의 경우 폐표면활성제 비용으로 일 년에 약 10억 원, 세정요법의 경우 약 5억 원이 필요할 것으로 추정되었다. 체계적 문헌고찰에 포함된 무작위배정연구들의 메타분석 결과 ecmo 필요에 대한 nnt(number needed to treat)는 6명이었으며, 사망률에 대한 nnt는 13명이었다. 이를 2008년에 태변흡인증후군의 진단이 있고 3일 이상 인공환기요법의 사용이 청구된 환자 241명에게 적용하여 분석하면, 이 환자들에게 폐표면활성제를 사용할 경우 ecmo가 필요한 심각한 호흡부전으로의 진행을 40명 감소시키는 효과 또는 19명의 사망을 감소시켜 임신주수 37주 이상으로 출생한 신생아 사망을 약 7% 감소시키는 효과가 있을 것으로 추정하였다. 이와 같은 연구결과들이 추후 관련 정책 수립에 있어 근거 자료로 사용될 수 있을 것으로 기대하며, 폐표면활성제 사용으로 인한 예상 비용 및 그에 따른 효과를 살펴보았을 때, 태변흡인증후군에서 폐표면활성제 투여가 가능할 수 있도록 제도적 변화가 필요할 것으로 생각된다.

Meconium aspiration syndrome (MAS) is an important cause of respiratory distress in neonates, sometimes leading to respiratory failure and even death. Therapy for MAS is mainly supportive, but use of innovative treatments such as high-frequency ventilation or inhaled nitric oxide has increased and seems to be of benefit to patients who are refractory to conventional mechanical ventilation. However, these therapies are not routinely available.

The pathophysiology of MAS is characterized by airway obstruction, chemical pneumonitis by aspirated meconium, and pulmonary hypertension induced by inuterohypoxia. Meconium damages the alveolar epithelium and inhibits pulmonary surfactant function; this inhibitory action is concentration-dependent. Based on these rationales, surfactant therapy is thought to have a direct influence on the pathophysiology of MAS. Treatment options with surfactant for MAS include bolus surfactant administration and lung lavage with diluted surfactant.

In this study, we conducted a meta-analysis by systematically reviewing the most up-to-date available evidence in the current literature to assess the effectiveness of surfactant therapy for infants with MAS and estimated the number of candidates for surfactant use in MAS and the cost for surfactant, and to analyze its cost-effectiveness in Korea.

Relevant studies were identified by database searches in MEDLINE (from 1950), EMBASE (from 1980), and CENTRAL, up to June 2010, and by additional hand searches. Meta-analyses were separately conducted for randomized controlled trials (RCT) and non-randomized controlled studies (NRS). Risk of bias was assessed and clinical as well as statistical heterogeneities were also investigated in explaining the potential bias.

Literature searches identified four RCTs for surfactant bolus therapy and two RCTs and eight NRSs for surfactant lavage therapy. Meta-analysis of the RCTs for bolus surfactant therapy in MAS suggested that surfactant therapy decreases progressive respiratory failure requiring extracorporeal membrane oxygenation (ECMO), though the effect on mortality or pulmonary morbidity was not shown. Surfactant lavage significantly decreased death or the need for extracorporeal membrane oxygenation. An interventional benefit was indicated for other outcomes although it was not statistically significant based only on the two RCTs. Results from the analysis of outcomes from NRSs are consistent with those from RCTs and demonstrated a beneficial effect, which could be considered as supporting evidence.

Using Korean Health Insurance Review and Assessment Service reimbursement data, the number of neonates with a diagnosis of MAS receiving mechanical ventilation was counted. The annual cost for surfactant use was calculated using the number of patients receiving mechanical ventilation for at least three days who were considered potential candidates for surfactant use. The cost-effectiveness was evaluated using the effectiveness data from a previous meta-analysis.

Infants with a diagnosis of MAS receiving mechanical ventilation were 0.92 per 1,000 live births annually. Among them, 55% were potential candidates for surfactant use. The expected annual cost for surfactant was 1 billion Korean won and 500 million Korean won in surfactant bolus therapy and surfactant lavage therapy, respectively. The number needed to treat was 6 and 13 for mortality and need for ECMO, respectively.

Surfactant appeared to improve clinical outcome in infants with MAS. The effect was significant in the primary outcome of death or need for ECMO in the meta-analysis of the existing RCTs of surfactant bolus therapy and surfactant lavage therapy. Given that the RCTs were not enough, the findings of this study may still be regarded as insufficient evidence. In addition, the efficacy of surfactant lavage compared to other approaches such as surfactant bolus or combined use of surfactant lavage with bolus remains to be determined. Further research will be needed to confirm the benefit as well as to refine the technique.

The surfactant therapy for MAS is presently not covered by the Korean national health insurance and its application to MAS is limited because of the high financial burden to the patients’ family. This study’s results could help healthcare decision makers establish a policy in the future.

Executive summary

요약문

1. 서론

1.1 연구배경

1.1.1 태변흡인증후군

1.1.2 폐표면활성제

1.2 연구의 필요성

1.2.1 제도 현황

1.2.2 체계적인 문헌 고찰의 필요성

1.3 연구 목적

2. 선행연구 및 현황

2.1 기존의 체계적 문헌고찰

2.1.1 검색어 및 검색 데이터베이스

2.1.2 검색 결과

2.1.3 요약

2.2 체계적 문헌고찰 이외의 연구

3. 연구방법

3.1 체계적 문헌고찰

3.1.1 핵심질문

3.1.2 선정/제외기준

3.1.3 문헌검색 데이터베이스

3.1.4 검색어 선정 및 문헌 검색 전략

3.1.5 문헌선정

3.1.6 질 평가

3.1.7 자료의 추출

3.1.8 분석방법

3.2 국내현황 연구

3.2.1 자료원 및 분석대상

3.2.2 분석방법

4. 연구결과

4.1 체계적 문헌고찰

4.1.1 문헌선정

4.1.2 선정된 문헌의 개요

4.1.3 문헌의 질 평가

4.1.4 분석결과

4.2 국내현황 연구

4.2.1 태변흡인증후군 환자 중 인공호흡기치료를 받은 환자

4.2.2 태변흡인증후군 환자 중 인공호흡기 치료로 3일 이상 청구된 환자

4.2.3 폐표면활성제 사용의 비용추산

4.2.4 폐표면활성제의 예상 효과

5. 고찰

5.1 연구결과 요약

5.2 연구의 의의

5.3 연구의 한계

5.4 후속연구 제안

6. 결론 및 정책제언

7. 참고문헌

8. 부록