▢ 연구 배경
코로나19는 2019년 12월 이후 확산되기 시작하여 전 세계적으로 유행한 감염병으로서 예방백신은 비교적 신속하게 개발되었으나 각국의 방역 노력에도 불구하고 여러 변이 바이러스의 출현으로 인해 코로나19 이전의 일상 회복에 어려움이 있었다. 신종 바이러스의 등장으로 인해 국내에서도 코로나19 환자들이 증가하였으며 임상 현장에서는 입원환자들의 폐렴 및 기타 장기 감염 관련 치료와 관련된 신속하고 근거에 기반한 임상진료지침 개발 요구가 높았다. 실제로 주요 국제기구, 국가 단위의 임상진료지침들이 계속 발표 및 업데이트되었으나 코로나19 범유행 발발 당시 국내에서는 근거기반의 국가단위 임상진료지침이 개발되지 않았다.
코로나19 직후 전 세계에서 임상연구가 활발하게 이루어지면서, 코로나19 확산 초기에 비해 많은 임상적 결과에 대한 논문들이 지속적으로 발표되었다. 따라서 방법론적인 측면에서는 근거에 기반하여 임상진료지침을 신속하게 개발해야 할 뿐만 아니라 지속적인 추가 근거의 확인과 권고문 업데이트가 필요한 상황이었다.
한국보건의료연구원은 2020년 대한감염학회와 함께 약물요법을 중심으로 1차 임상진료지침을 단기간에 개발하였다(기간: 2020년 10월 15일부터 12월 31일). 2021년에는 대한의학회의 업무협력 하에 7개 회원학회(대한감염학회, 대한결핵 및 호흡기학회, 대한소아감염학회, 대한영상의학회, 대한응급의학회, 대한중환자의학회, 대한진단검사의학회)와 함께 코로나19 임상진료지침의 개발 범위를 약물, 호흡/중환자, 소아감염, 진단 및 영상검사 분야까지 확대하여 수행하였다. 2022년에는 개발범위에 응급의료를 추가하였고, 기존의 약물치료 및 호흡/중환자, 소아감염, 진단 및 영상검사 영역에서 신규질문을 추가 개발하여 진료지침의 영역을 확대하였다.
▢ 연구 목적
본 연구의 목적은 코로나19로 입원하는 환자들의 치료를 담당하는 의료진을 위해 최신의 치료 방법에 대한 근거들을 검토하여 국내 상황에 맞는 근거기반 임상진료지침을 신속하게 개발하는 것이다. 이를 통해 코로나19 환자를 치료하는 의료진의 임상적 의사결정에 도움을 주고 궁극적으로 환자들의 임상적 치료 결과를 향상시키고자 하였다.
또한, 본 지침은 코로나19와 같은 긴급한 상황 속에서 신속하면서도 최신의 근거를 기반으로 하는 임상진료지침 개발 방법론 원칙을 최대한 엄격하게 적용하고자 하였다.
▢ 연구 방법
본 지침은 임상진료지침 개발 방법론 측면에서는 최신 근거를 지속적으로 반영하는 living guideline 개발 방법론을 적용하고자 하였다. 현재 주요 국가별, 기구별로 상당한 수의 진료지침이 발표되고 있어, 일부 영역에서는 수용개작도 기본적으로 고려하였으나, 기존 지침에서 근거 검색을 완료한 시점과 현재 시점과의 차이가 있어서 실제 개발에서는 모두 신규 직접 개발방식으로 결정하고 기존 진료지침은 권고문 작성에 참고하기로 하였다. 임상진료지침 개발 과정은 다음과 같다.
○ 진료지침의 범위 및 임상질문 개발
2020년에 수행한 1차 진료지침의 범위는 코로나19 환자의 예후를 향상시키는 데에 도움이 되는 약물 치료와 항체 치료, 그리고 코로나19 감염이나 중증 진행 위험을 감소시키는 기타 혈장 치료 등을 포함하였다.
2021년에 수행한 2차 진료지침에서 중재의 범위는 약물 치료 대상도 확대되었고 호흡 및 중환자 치료, 진단검사, 영상검사, 소아감염 분야로 넓어졌다. 임상질문으로 사전에 개발그룹의 브레인스토밍 과정 및 선행 진료지침이나 주요 진료지침에서 다루어진 치료제들을 검토하였고 개발 그룹의 합의에 의해 각 치료제들의 우선순위를 결정하였다.
2021년에 각 영역별로 확정되었던 임상질문들의 living 권고개정 유지와 개정시기에 대해서 2021년 말~2022년 초에 개발범위와 임상질문 확정을 위해서 운영위원회와 실무위원회를 대상으로 임상질문에 대한 중요도와 living update의 필요성을 조사하였다. 조사에서 도출된 중요도와 우선순위에 따라 임상질문별로 개정 주기를 설정하였다. 우선순위 조사 시 임상질문 유지 및 living update가 필요하여 1개월 간격으로 검색 및 3개월 간격으로 권고문을 개정하는 경우 ‘유지 및 계속 개정’, 임상질문을 유지할 필요가 있으나 living update가 필요하지 않아 연 1회 검색 및 1회 개정을 하는 경우 ‘유지 및 연1회 개정’, 임상질문을 유지할 필요가 있으나 living update가 필요하지 않아 최소 연 1회 검색 및 1회 이상 개정하는 경우 ‘유지 및 개정’, 개정 없이 임상질문을 유지하는 경우 ‘유지’로 하였다. 또한 신규 임상질문 개발이 필요한 영역에 대해서는 임상질문을 새롭게 작성하여 진료지침을 개발하였다.
PICO 요소 중에서 Outcome의 경우는 근거수준 평가, 즉 GRADE 방법론 평가와도 관련이 있어 국외 주요 참고문헌과 선행진료지침을 참고하고 실무위원회의 논의를 통해 임상질문별로 중요한 결과지표들을 선별하였다. 합의에 의해 핵심적(critical), 중요한(important) 결과지표로 분류하였고, 이는 결과요약표에 반영되었다.
○ 검색원
2020년에 진료지침을 개발할 때는 수용개작을 기반으로 하여 신속한 개발을 위해 문헌검색DB를 PubMed와 KMBASE로 제한하였으나, 2021년 이후 진료지침 개정에서는 포괄적 문헌검색을 계획하였다.
포괄적 문헌검색의 검색원으로는 국외 DB는 PubMed, EMBASE, Cochrane CDSR를 검색하였고 국내 DB는 KoreaMed 또는 KMBASE를 이용하였으며, 수기검색을 통해 검색결과를 보완하였다. 코로나19의 근거문헌 출판이 신속하게 진행되는 점을 고려하여 필요한 경우 preprint DB 중 MedRxiv, bioRxiv를 이용하였다.
○ 검색전략
검색전략 구성은 문헌정보검색전문가와 함께 진행하였다. 1차 진료지침 당시와 대비하여 COVID-19가 정식 MeSH 용어로 확정되는 등의 검색어 변화가 있었고, 약물명 등 추가되는 부분들이 있어 이를 반영하였다.
기본적으로는 임상질문별로 실무위원들의 검색어 제안과 이를 반영한 검색식 초안은 PubMed로 작성하였다. 이를 실무위원들이 검색된 결과와 함께 검토하여 추가적인 수정의견을 받아서 다시 문헌정보검색전문가가 수정된 전략을 송부, 최종적으로 검색전략이 확정되면 전체 데이터베이스를 검색하는 3단계 전략으로 진행하였다.
주요 검색어로는 ‘coronavirus’, ‘novel coronavirus’, ‘novel coronavirus 2019’, ‘2019 nCoV’, ‘COVID-19’, ‘Wuhan coronavirus’, ‘Wuhan pneumonia’, ‘SARS-CoV-2’, ‘severe acute respiratory syndrome’, ‘treatment’, ‘therapy’등 및 COVID-19 중재방법 등에 대한 키워드를 선정하여 관련 통제어와 자연어를 중심으로 검색전략을 구성하였다.
○ 지속적 근거 검색 업데이트
코로나19 치료제에 대한 문헌이 지속적으로 업데이트되고 있어, 검색은 1개월 단위로 업데이트하여 주요 근거를 확인하여 권고 개정에 반영하기로 하였다. 검색 업데이트를 위해서 Ovid-MEDLINE을 검색원으로 변경하였고, 여기에는 preprint DB 검색 결과도 포함하고 있다. 지속적 근거 업데이트 관리를 위해 문헌 선별과정에는 체계적 문헌고찰 반자동화 소프트웨어인 Covidence를 구매하여 활용하였다. 최신 연구결과를 계속적으로 업데이트하기 위해 Living 개정으로 결정된 임상질문의 경우 1개월 단위로 검색을 업데이트하여 주요 근거를 확인하였고 3개월마다 권고 개정에 반영하였다. 2022년 신규 임상질문의 경우에는 주제별로 확정시기가 다르나, 대부분 2022년 4월이내에 초기 검색을 완료하였다.
○ 문헌 선택기준
각 임상질문별로 임상질문의 PICO요소와 연구설계를 기준으로 선택기준과 배제기준을 마련하였다. 이는 각 임상질문별로 실무위원회의 논의를 통해 마련하였다. 따라서 같은 주제의 임상질문에도 중재의 특성과 대상자 특성에 따라 별도의 선택 및 배제기준이 마련되었다. 문헌 검색이 지속적으로 진행되는 것을 반영하여 PRISMA (Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses) 문헌선정흐름도 역시 이를 반영하여 수정하여 사용하였다.
○ 선택한 문헌의 비뚤림 위험 평가
임상질문별로 최종 선택된 근거의 질평가는 연구설계에 따라 맞는 도구를 선택하고, 문헌당 2명의 연구자가 독립적으로 평가하며 의견 불일치 시 합의하며 합의가 안 될 경우는 제3의 의견을 받아 재합의하였다. 두 명의 연구자는 가급적 NECA 방법론 실무진 연구자 1인과 임상실무위원이 짝을 이루도록 배정하여 진행하였다.
▪ 무작위배정 비교임상시험연구 질 평가 도구: Cochrane의 Risk of Bias
▪ 비무작위 연구 질 평가 도구: RoBANS 2.0
▪ 진단검사평가 연구의 질 평가 도구: QUADAS 2.0
○ 근거합성
임상질문별로 최종 선택된 연구 문헌들을 연구설계별로 분류하고 이용 가능한 자료 목록 중 필요한 항목을 선정하여 해당 내용을 추출하였다. 기본적인 연구의 특성표 서식은 실무위원이 작성 후에 연구진이 검토 후 수정하였다. 사전에 정해진 결과지표는 미리 정해진 자료추출형식에 따라 자료추출을 진행했고, 두 중재 방법의 비교일 경우는 비교가능성을 평가할 만한 자료추출형식을 고려하였다. NECA의 방법론을 담당한 연구진이 자료를 추출하고 다른 동료 연구자와 해당 임상질문의 실무위원이 이를 검토하여 진행하였다.
검토가 끝난 자료추출 결과를 기반으로 양적 합성이 가능한 경우에 메타분석 시행, 합성이 가능하지 않은 경우에는 질적 서술하였다. 메타분석이 가능한 경우는 자료의 이질성을 판단하여 이질성이 높다고 판단되는 경우는 random-effect model을 적용하였으며, 이질성 원인을 탐색할 수 있는 하위군 분석, 메타회귀분석을 추가로 시행하였다. 출판 비뚤림은 합성에 포함된 연구가 10편 이상일 경우 Egger test, trim-and-fill method를 적용하여 탐색하였다. 메타분석 통계 프로그램으로는 Review Manager (RevMan) 5.4를 주로 활용하였다. RevMan으로 분석이 어려운 단일군 연구 분석 등에서는 R 4.1.1을, 진단메타분석에서는 STATA 14.0을 추가로 이용하였다.
○ 근거수준과 권고등급
Grading of Recommendations Assessment Development and Evaluation (GRADE) 방법론을 이용하여 근거수준을 평가하였다. GRADE 방법론에서는 개별 결과별로 중요도를 먼저 평가한 후 개별 결과별로 근거수준을 ‘높음/중등도/낮음/매우 낮음’ 중 하나로 결정한다. 권고등급은 GRADE 방법론에서 고려하는 4가지 요소(근거수준, 효과크기[이득과 위해의 저울질], 환자의 가치와 선호도, 자원)를 고려하여 방향과 강도를 결정하였다. 시행을 권고하지 않는 것도 강도를 ‘강함(strong)’과 ‘조건부(conditional)’로 구분할 수 있으나, 기존 1차 진료지침에서는 현실적인 사용을 고려했을 때 권고하지 않는 것에서는 강도를 나누지 않는 것으로 결정하였다. 그러나 2차 진료지침 개정에서는 원래대로 권고하지 않는 것도 강도를 ‘강함(strong)’과 ‘조건부(conditional)’로 구분하는 것으로 수정하였다. GRADE 권고등급에서는 ‘연구에서만 권고(only in research)’ 및 ‘권고 없음(no recommendation)’이 별도로 있으나, 본 권고등급에서는 권고 보류(Inconclusive)로 표현하고 근거불충분의 의미도 같이 담고 있다. 근거수준과 권고등급은 별도의 표에 요약되어 있다.
▢ 연구 결과
○ 권고문 도출 및 합의
실무위원들이 근거를 검토하여 작성한 권고안 초안은 과반수 이상의 개발위원이 참석한 전체 회의에서 비공식적 합의를 시도했고, 논의를 통해 합의가 어려운 경우에는 2안으로 의견을 나눈 후 5점 척도를 이용한 투표를 통해 과반수 이상이 4점(동의), 5점(매우동의)로 찬성을 하는 경우로 합의하였다.
전문가 합의로 권고안을 도출한 경우에도 마찬가지로 비공식적 합의를 시도했고, 논의를 통해 합의가 어려운 경우는 5점 척도를 이용한 투표를 통해 과반수 이상이 4점(동의), 5점(매우동의)로 찬성을 하는 경우로 합의하였다. 권고안 개발단계에서는 심각한 비동의로 인한 공식적 합의의 사례는 발생하지 않았다.
○ 진료지침의 확산 및 실행
최종 권고문은 한국보건의료연구원 홈페이지 내 ‘COVID-19 living guideline’ 게시판을 통해 공지하였다. 한국보건의연구원의 홈페이지를 개편하여 홈페이지의 첫 화면에 ‘코로나19 권고문’ 바로가기 아이콘을 배치하여 접근의 용이성을 강화하였다. 또한 개정 권고문 또는 신규 권고문에 홈페이지에 업로드 되는 경우 가독성을 높이기 위해 ‘New’ 아이콘을 배치하여 개정 정보 및 권고문 개정사항이 잘 전달되도록 변경하였다.
진료지침의 확신을 위해 권고문을 요약한 인포그래픽을 개발하였으며, 개별 권고문 문구와 함께 해당 권고등급 및 환자 중증도를 제시하였다. 개정 및 신규개발 시기를 제시하였고 웹게시판에 업로드된 권고문의 상세 내용 파일을 볼 수 있도록 QR 코드를 제시하여 직접 접근이 용이하도록 제작하였다. 또한 진료지침 개발 방법론과 약물치료(인터류킨 6 억제제, 인터페론), 호흡중환자치료(항응고제, 조기삽관, 복와위), 진단검사(신속항원검사)의 연구결과를 국내외 학술지에 출판완료하였다. 이외에도 국제사회의 정보공유를 위해 국제가이드라인연합(Guideline International Network, GIN) 국제확회에 참가하여 구연 및 포스터 발표를 통해 임상진료지침 개발과정 및 세부 개발내용을 공유하였다.
각 주제별로 참여 학회 게시판에 동일 내용을 홍보하기로 하였으며, 보건복지부, 질병관리청 등 유관기관에 안내하고, 기관 공식 보도자료를 통해 확산하였다. 진료지침 발표 이후 확산정도는 보도자료 모니터링을 통해 가능하다.
○ 가치와 선호도/사용자 활용도 조사
임상진료지침 개발에 있어서는 이상적으로 환자의 가치와 선호도 조사가 권장된다. 본 진료지침에서도 개발초기에 국민적 관심도를 고려하여 ‘NECA 국민참여단’을 통한 임상질문 수요조사를 고려하였다. 그러나, 운영위원회와 실무위원회 논의 결과 현재 시급한 개발이 필요하여 우선순위가 높은 주제들의 경우 너무 전문적인 지식을 요하는 부분이어서 국민을 대상으로 한 일반 수요조사와는 성격이 맞지 않다고 판단하여 국민참여단을 통한 수요조사는 2차 권고문이 공개된 후 이번 2차 권고안이 개정된 뒤 NECA 국민참여단에 이를 공개하고, 향후 임상질문과 관련된 추가 의견을 조사하는 공개적인 의견 접수를 시행하였다. 또한 본 진료지침 개발 후 진료지침의 활용도를 함께 조사하였다. 진료지침 활용도의 경우 2022년 12월에 대한의학회 임상진료지침 평가위원회 160명을 대상으로 실시하였고, 의료소비자 가치 및 선호도의 경우 2022년 10월 22일-11월 4일에 NECA의 국민참여단 89명을 대상으로 온라인으로 의견을 조사하였다. 국민참여단 중 46명이 응답했으며, 대략 69%가 가이드라인의 유용성에 대한 질문에 "좋다" 또는 "매우 좋다"로 선택하였다. 동일한 질문에 대해, 응답한 임상의 총 31명 중 77.42%가 "좋다" 또는 "매우 좋다"로 응답하였다. 의료진들은 가이드라인의 범위(74.19%), 그리고 방법론적 측면의 엄격성(87.1%)에 대해 긍정적인 평가가 높았다. 그러나, 국민참여단 응답자들은 사용된 용어와 연구 결과를 이해하는 데 어려움을 겪었다는 주관적 응답도 일부 있었다.
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▢ 결론
코로나19 임상진료지침은 2021년부터 대한의학회와 공식적으로 협력하여 living guideline 방식으로 개발한 다학제 근거기반 국가수준 임상진료지침 후속연구로서 참여전문학회의 범위 및 개발범위를 확장하면서 기존 권고문의 우선순위를 고려한 개발주기를 합리적으로 재조정하여 효율적이면서 적시에 임상현장에 필요한 권고를 제시하였다. 그리고 효율적으로 권고를 배포 시행하고 이런 활동을 알릴 수 있도록 확산 채널을 다양화하여 효과적으로 코로나19로 인한 국가적 위기를 극복하는데 도움을 줄 수 있었다. 앞으로 범국가적 보건의료 위기 대응을 위해서는 정책전문가들과 임상전문가 및 방법론전문가들이 협업하여 국민의 건강을 보호하고 의료수준을 향상시킬 수 있도록 체계적인 협력 시스템과 이를 지원할 수 있는 재정적 지원이 필요하다.
주요어
코로나19, 약물 치료, 소아 다기관 염증 증후군, 임상진료지침
▢ Background
As of 2020, coronavirus disease 2019 (COVID-19) has become an infectious disease with the highest number of reported cases worldwide. While COVID-19 vaccines were developed relatively quickly, returning to pre-COVID-19 daily life remains difficult due to the emergence of various variants of SARS-CoV-2, despite disease control efforts across the world. Due to the emergence of a new virus, the number of patients with COVID-19 has increased also in South Korea. The need for the development of timely and evidence-based clinical practice guidelines related to the treatment of pneumonia and infection of other organs among hospitalized patients remains high in actual clinical practice. Major international agencies, such as the World Health Organization (WHO), and the governments of the United States, Australia, etc., have developed and changed their methods for developing living guidelines. However, evidence-based national COVID-19 clinical practice guidelines have not been developed in South Korea.
Since the onset of the COVID-19 pandemic, clinical trials have been conducted globally, resulting in almost every publication of clinical findings. Therefore, from a methodological perspective, evidence-based guidelines with continued verification of additional evidence and updated recommendations need to be developed rapidly.
The National Evidence-Based Healthcare Collaborating Agency (NECA), together with the Korean Society of Infectious Diseases (KSID), developed the first guidelines within a short period, from October 15 to December 31, 2020, focusing on pharmacological treatments. In 2021, under a Memorandum of Understanding (MOU) with the Korean Academy of Medical Sciences (KAMS) and 7 affiliated academic societies, the scope of guideline development was expanded to include medication treatment, respiratory/critical care, pediatric infections, and diagnostic and imaging tests. In 2022, NECA and KAMS expanded the scope of the guidelines to include emergency medicine, new issues in diagnostic tests, and new emerging medications.
▢ Objective
These guidelines aim to improve the clinical outcomes of COVID-19 patients and help clinicians make decisions. We systematically reviewed evidence on the latest treatments for COVID-19 and outlined evidence-based clinical practice guidelines for healthcare professionals. In addition, in terms of the guidelines development methodology, we would like to apply the principle of the guidelines development methodology of being prompt and up to date as strictly as possible in emergency situations such as COVID-19.
▢ Methods
Regarding the guideline development methodology, we applied the living guidelines development methodology that is consistently being updated using the latest evidence. Currently, a significant number of practice guidelines are being published by major countries and organizations, so adoption or adaptation were considered in some areas. However, there was a difference between the time when the evidence search was completed and the current time in the existing guidelines, so it was decided to use de novo development method in actual development, and to refer to the existing guidelines for writing recommendations. The guideline development process is described in the following sections.
○ Development of the scope of the guidelines and clinical questions
The pilot COVID-19 treatment guidelines for 2020 included medication therapies that could help improve the prognosis of patients with COVID-19. In 2021, the scope of the guidelines was expanded to include respiratory/intensive care patients, diagnostic tests, radiological tests, and pediatric infectious diseases after the MOU with KAMS. The clinical questions were developed through brainstorming by the development group and a review of the therapies discussed in the existing practice guidelines, while the priority order of each therapy was determined based on the consensus reached by the development group. The domains selected by the informal consensus were medication treatment, diagnostic testing, radiological examinations, and emergency medicine. The domains in which multiple clinical questions were selected and prioritized by the working group by voting using a 5-point scale, by the working group were respiratory/intensive care patients and pediatric infectious diseases.
Among the Patient–Intervention–Comparison–Outcome (PICO) elements, “outcomes” were selected according to the Grading of Recommendations Assessment Development and Evaluation (GRADE) approach6. Accordingly, outcomes were listed by clinical questioning through discussions by the working group and “critical” and “important” outcomes were classified by consensus. These are provided in the table summarizing the findings.
From late 2021 to early 2022, a preliminary survey was conducted with the steering committee and working groups to investigate the prioritization of clinical questions and the necessity of a living update to expand the scope of development and confirmation of clinical questions. Accordingly, the update cycle was set differently, depending on the priority. For recommendations subject to living updates through a priority review, searches were performed at 1-month intervals for updates every 3–4 months. The steering committee decided whether to update recommendations that did not require a living update based on a review by the working committee. If an update was necessary, it was revised at least once per year; otherwise, it was put on hold.
○ Search database
For pilot practice guideline development in 2020, the databases (DBs) used for the literature search were limited to PubMed and KMBASE for rapid development. However, a more comprehensive literature search has been conducted since 2021. For this round of comprehensive literature search, the search sources included international databases such as PubMed, EMBASE, and Cochrane CDSR, and Korean databases such as KMBASE and KISS. In addition, the search results were supplemented by a manual search and reference checking. The use of preprint databases such as MedRxiv and bioRxiv was limited to fields with very rapidly changing evidence (i.e., vaccines, Delta variant).
○ Search strategy
The search strategy was devised by the informacists. The strategy reflected the term changes after the initial search including the confirmation of “COVID-19” as an official MeSH (Medical Subject Heading) term and addition of drug names. Working group members proposed search terms for each clinical question, and a rough draft of the search strategy was prepared using PubMed. Working group members reviewed and sent feedback to the informacists. Thus, the final search strategy was confirmed. The search terms included those related to COVID-19, such as “coronavirus,” “novel coronavirus,” “novel coronavirus 2019,” “2019 nCoV,” “COVID-19,” “Wuhan coronavirus,” “Wuhan pneumonia,” and “SARS-CoV-2,” along with search terms for each intervention or therapy. The search strategy was established by selecting text words, considering controlled terms and synonyms, and a search was performed according to the characteristics of each DB.
○ Continuous evidence search updates (living systematic review)
The articles on COVID-19 therapies have been continuously updated. Accordingly, searches were updated at intervals of one month and key evidence was identified and incorporated into the revised recommendations. For medication treatment, searches were updated on the 10th of each month, starting in August 2021. For all other clinical questions, searches were updated every month from September 2021 on the 10th of each month. The search source was changed to Ovid-MEDLINE for search updates, which included preprint DB search results. To manage continuous evidence updates, we used Covidence, a commercial semi-automated tool for systematic reviews. In 2022, the update interval was confirmed by the GDG for each clinical question, considering the clinical situation and reflection of the article publication. For the new clinical questions that arose in 2022, the initial search for most questions was completed in April 2022, although the confirmation period for each topic varied.
○ Study selection criteria
For each clinical question, the inclusion and exclusion criteria were established based on the PICO elements of the clinical questions and study design. Considering that the search was performed monthly, the study selection flow diagram was revised.
○ Assessment of the risk of bias in the selected literature
For assessment of the risk of bias which finally selected studies for each clinical question, tools appropriate for each study design were selected and each study was assessed independently by 2 reviewers. In the event of a disagreement, a third reviewer was consulted to reach a consensus. When possible, a NECA methodologist and a clinical working group member were paired as reviewers.
▪ Tool for assessment of quality of randomized controlled clinical trials: Cochrane risk of bias
▪ Tool for the quality assessment of nonrandomized studies: Risk of Bias for Nonrandomized Studies (RoBANS) 2.0
▪ Quality assessment tool for the diagnostic testing and research evaluation: Quality Assessment of Diagnostic Accuracy Studies-2 (QUADAS 2.0)
○ Evidence synthesis
The final studies selected for each clinical question were classified by study design, and data were extracted in a pre-defined format. A table showing the basic characteristics of the studies was created by a working group member and revised after a review by the research team. For the outcomes, data were extracted according to a pre-defined extraction method as needed for synthesis. Data extraction methods that could assess comparability were considered in studies comparing the 2 interventional methods. Data were extracted by the research team responsible for the NECA methodology and reviewed by working group members with specialty-related clinical questions. Based on the reviewed data extraction results, meta-analysis was performed if quantitative synthesis was possible, and qualitative description was used if meta-analysis was not possible.
If a meta-analysis was possible, the data heterogeneity was assessed. For data with high heterogeneity, a random-effects model was applied and subgroup or meta-regression analyses were performed to identify the cause of heterogeneity. Publication bias was assessed using Egger’s test and the trim-and-fill method if the number of studies included in the synthesis was 10. Review Manager (RevMan) Version 5.4 (Copenhagen: The Nordic Cochrane Center), R 4.1.111 was used for single-arm analyses that were difficult to analyze using RevMan. STATA 17.0 (StataCorp.2021. TX: StataCorp LLC) was used for diagnostic test meta-analysis.
○ Levels of evidence (LoE) and recommendations grading (RG)
LoE was assessed using the Grading of Recommendations Assessment Development and Evaluation (GRADE) methodology. In the GRADE methodology, the importance of each outcome is rated first, and then the LoE for each outcome is determined as “high,” “moderate,” “low,” or “very low.” For the RG, the direction and strength of each recommendation is determined based on the four elements considered in the GRADE methodology: 1) LoE, 2) effect size (balance between benefits and harms), 3) values and preferences of patients, and 4) resources. The strength of non-recommended practices could be differentiated as “strong” and “conditional,” but the decision was made not to differentiate the strength for non-recommended practices in the existing first clinical practice guideline in consideration of practical use. However, the strength of non-recommendation was differentiated as “strong” and “conditional” for the second clinical practice guideline. GRADE also uses “only in research” and “no recommendation” for RG, but in this guideline, “inconclusive” is used, which also holds the meaning of insufficient evidence. LoE and RG are summarized in separate tables.
▢ Results
○ Recommendations and consensus process
The draft recommendations were prepared based on the informal consensus reached after review of evidence by the working committee members, at the general meeting attended by majority of the development committee members. When a consensus could not be reached through discussions, two options were discussed, and a vote was held using a 5-point scale with a consensus being reached if the majority of the votes was 4 points (agree) or 5 points (strongly agree).
For recommendations derived by expert consensus, informal consensus was reached. When a consensus could not be reached through discussions, a vote was held using a 5-point scale with a consensus being reached if the majority of the votes was 4 points (agree) or 5 points (strongly agree). During the development of the recommendations, there were no case of formal consensus due to serious disagreement.
○ Dissemination and implementation of the clinical practice guideline
The final recommendations were published on NECA website under “COVID-19 living guideline” and the same content were promoted through the bulletin boards of major academic societies of each division/department. Relevant organizations, including the Ministry of Health and Welfare and the Korea Centers for Disease Control and Prevention, will be notified and the guideline were disseminated through press releases. The level of dissemination after the publication of the clinical practice guideline can be monitored through press releases.
In addition, an english summary will be submitted to the Guideline International Network for information sharing with the international community, and methodologies and recommendations for each clinical question were presented in a journal.
After the publication of the clinical practice guideline, changes in the use of interventions, such as pharmaceuticals, in clinical practice will be monitored, while changes in the usage of interventions will be monitored using public health and big medical data, that the steering committee have finalized.
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▢ Conclusions
The clinical practice guidelines for COVID-19, established in collaboration with the Korean Academy of Medical Sciences since 2021, have been developed using a living guideline approach, incorporating a multidisciplinary evidence-based framework at the national level. This subsequent research, expanding the participation of specialized societies and the development scope, rationalized the development cycle by considering the prioritization of existing recommendations, thereby providing efficient and timely clinical recommendations essential for the healthcare field. Moreover, the efficient dissemination and implementation of these recommendations, along with the diversification of dissemination channels, have effectively contributed to the nation's ability to overcome the crisis induced by COVID-19. Prospective measures must be taken to effectively address forthcoming transnational health emergencies. It is imperative to establish a comprehensive and systematic collaborative framework, incorporating the expertise of policy authorities, clinical specialists, and methodology experts, while ensuring robust financial support. This strategic approach aims to safeguard public health and advance the quality of healthcare provision, fostering a resilient response to potential global health crises.
▢ Acknowledgement
This study was funded by National Evidence-based Healthcare Collaborating Agency (NECA) (Grant number NA22-008, NA23-010).
Key words
COVID-19, pharmacotherapy, multisystem inflammatory syndrome in children (MIS-C), clinical practice guideline
연구정보
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한국보건의료연구원