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연구보고서

한정된 의료자원을 효율적으로 배분하고 보건의료정책 의사결정을 지원하기 위해 과학적 근거를 분석한 보고서입니다.

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코로나19 환자 치료를 위한 최신근거 기반 다학제 임상진료지침 개발 - living guideline 방법론 적용: 약물

발행일 2023.11.30
연구책임자 용환석, 최미영
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▢  연구 배경

코로나19는 2019년 12월 이후 확산되기 시작하여 전 세계적으로 유행한 감염병으로서 예방백신은 비교적 신속하게 개발되었으나 각국의 방역 노력에도 불구하고 여러 변이 바이러스의 출현으로 인해 코로나19 이전의 일상 회복에 어려움이 있었다. 신종 바이러스의 등장으로 인해 국내에서도 코로나19 환자들이 증가하였으며 임상 현장에서는 입원환자들의 폐렴 및 기타 장기 감염 관련 치료와 관련된 신속하고 근거에 기반한 임상진료지침 개발 요구가 높았다. 실제로 주요 국제기구, 국가 단위의 임상진료지침들이 계속 발표 및 업데이트되었으나 코로나19 범유행 발발 당시 국내에서는 근거기반의 국가단위 임상진료지침이 개발되지 않았다. 

코로나19 직후 전 세계에서 임상연구가 활발하게 이루어지면서, 코로나19 확산 초기에 비해 많은 임상적 결과에 대한 논문들이 지속적으로 발표되었다. 따라서 방법론적인 측면에서는 근거에 기반하여 임상진료지침을 신속하게 개발해야 할 뿐만 아니라 지속적인 추가 근거의 확인과 권고문 업데이트가 필요한 상황이었다. 

한국보건의료연구원은 2020년 대한감염학회와 함께 약물요법을 중심으로 1차 임상진료지침을 단기간에 개발하였다(기간: 2020년 10월 15일부터 12월 31일). 2021년에는 대한의학회의 업무협력 하에 7개 회원학회(대한감염학회, 대한결핵 및 호흡기학회, 대한소아감염학회, 대한영상의학회, 대한응급의학회, 대한중환자의학회, 대한진단검사의학회)와 함께 코로나19 임상진료지침의 개발 범위를 약물, 호흡/중환자, 소아감염, 진단 및 영상검사 분야까지 확대하여 수행하였다. 2022년에는 개발범위에 응급의료를 추가하였고, 기존의 약물치료 및 호흡/중환자, 소아감염, 진단 및 영상검사 영역에서 신규질문을 추가 개발하여 진료지침의 영역을 확대하였다.


▢  연구 목적

본 연구의 목적은 코로나19로 입원하는 환자들의 치료를 담당하는 의료진을 위해 최신의 치료 방법에 대한 근거들을 검토하여 국내 상황에 맞는 근거기반 임상진료지침을 신속하게 개발하는 것이다. 이를 통해 코로나19 환자를 치료하는 의료진의 임상적 의사결정에 도움을 주고 궁극적으로 환자들의 임상적 치료 결과를 향상시키고자 하였다.

또한, 본 지침은 코로나19와 같은 긴급한 상황 속에서 신속하면서도 최신의 근거를 기반으로 하는 임상진료지침 개발 방법론 원칙을 최대한 엄격하게 적용하고자 하였다.


▢  연구 방법

본 지침은 임상진료지침 개발 방법론 측면에서는 최신 근거를 지속적으로 반영하는 living guideline 개발 방법론을 적용하고자 하였다. 현재 주요 국가별, 기구별로 상당한 수의 진료지침이 발표되고 있어, 일부 영역에서는 수용개작도 기본적으로 고려하였으나, 기존 지침에서 근거 검색을 완료한 시점과 현재 시점과의 차이가 있어서 실제 개발에서는 모두 신규 직접 개발방식으로 결정하고 기존 진료지침은 권고문 작성에 참고하기로 하였다. 임상진료지침 개발 과정은 다음과 같다.


○ 진료지침의 범위 및 임상질문 개발

 2020년에 수행한 1차 진료지침의 범위는 코로나19 환자의 예후를 향상시키는 데에 도움이 되는 약물 치료와 항체 치료, 그리고 코로나19 감염이나 중증 진행 위험을 감소시키는 기타 혈장 치료 등을 포함하였다.

 2021년에 수행한 2차 진료지침에서 중재의 범위는 약물 치료 대상도 확대되었고 호흡 및 중환자 치료, 진단검사, 영상검사, 소아감염 분야로 넓어졌다. 임상질문으로 사전에 개발그룹의 브레인스토밍 과정 및 선행 진료지침이나 주요 진료지침에서 다루어진 치료제들을 검토하였고 개발 그룹의 합의에 의해 각 치료제들의 우선순위를 결정하였다. 

2021년에 각 영역별로 확정되었던 임상질문들의 living 권고개정 유지와 개정시기에 대해서 2021년 말~2022년 초에 개발범위와 임상질문 확정을 위해서 운영위원회와 실무위원회를 대상으로 임상질문에 대한 중요도와 living update의 필요성을 조사하였다. 조사에서 도출된 중요도와 우선순위에 따라 임상질문별로 개정 주기를 설정하였다. 우선순위 조사 시 임상질문 유지 및 living update가 필요하여 1개월 간격으로 검색 및 3개월 간격으로 권고문을 개정하는 경우 ‘유지 및 계속 개정’, 임상질문을 유지할 필요가 있으나 living update가 필요하지 않아 연 1회 검색 및 1회 개정을 하는 경우 ‘유지 및 연1회 개정’, 임상질문을 유지할 필요가 있으나 living update가 필요하지 않아 최소 연 1회 검색 및 1회 이상 개정하는 경우 ‘유지 및 개정’, 개정 없이 임상질문을 유지하는 경우 ‘유지’로 하였다. 또한 신규 임상질문 개발이 필요한 영역에 대해서는 임상질문을 새롭게 작성하여 진료지침을 개발하였다.

PICO 요소 중에서 Outcome의 경우는 근거수준 평가, 즉 GRADE 방법론 평가와도 관련이 있어 국외 주요 참고문헌과 선행진료지침을 참고하고 실무위원회의 논의를 통해 임상질문별로 중요한 결과지표들을 선별하였다. 합의에 의해 핵심적(critical), 중요한(important) 결과지표로 분류하였고, 이는 결과요약표에 반영되었다.


○ 검색원 

2020년에 진료지침을 개발할 때는 수용개작을 기반으로 하여 신속한 개발을 위해 문헌검색DB를 PubMed와 KMBASE로 제한하였으나, 2021년 이후 진료지침 개정에서는 포괄적 문헌검색을 계획하였다. 

포괄적 문헌검색의 검색원으로는 국외 DB는 PubMed, EMBASE, Cochrane CDSR를 검색하였고 국내 DB는 KoreaMed 또는 KMBASE를 이용하였으며, 수기검색을 통해 검색결과를 보완하였다. 코로나19의 근거문헌 출판이 신속하게 진행되는 점을 고려하여 필요한 경우 preprint DB 중 MedRxiv, bioRxiv를 이용하였다.


○ 검색전략

검색전략 구성은 문헌정보검색전문가와 함께 진행하였다. 1차 진료지침 당시와 대비하여 COVID-19가 정식 MeSH 용어로 확정되는 등의 검색어 변화가 있었고, 약물명 등 추가되는 부분들이 있어 이를 반영하였다. 

기본적으로는 임상질문별로 실무위원들의 검색어 제안과 이를 반영한 검색식 초안은 PubMed로 작성하였다. 이를 실무위원들이 검색된 결과와 함께 검토하여 추가적인 수정의견을 받아서 다시 문헌정보검색전문가가 수정된 전략을 송부, 최종적으로 검색전략이 확정되면 전체 데이터베이스를 검색하는 3단계 전략으로 진행하였다. 

주요 검색어로는 ‘coronavirus’, ‘novel coronavirus’, ‘novel coronavirus 2019’, ‘2019 nCoV’, ‘COVID-19’, ‘Wuhan coronavirus’, ‘Wuhan pneumonia’, ‘SARS-CoV-2’, ‘severe acute respiratory syndrome’, ‘treatment’, ‘therapy’등 및 COVID-19 중재방법 등에 대한 키워드를 선정하여 관련 통제어와 자연어를 중심으로 검색전략을 구성하였다. 


○ 지속적 근거 검색 업데이트

코로나19 치료제에 대한 문헌이 지속적으로 업데이트되고 있어, 검색은 1개월 단위로 업데이트하여 주요 근거를 확인하여 권고 개정에 반영하기로 하였다. 검색 업데이트를 위해서 Ovid-MEDLINE을 검색원으로 변경하였고, 여기에는 preprint DB 검색 결과도 포함하고 있다. 지속적 근거 업데이트 관리를 위해 문헌 선별과정에는 체계적 문헌고찰 반자동화 소프트웨어인 Covidence를 구매하여 활용하였다. 최신 연구결과를 계속적으로 업데이트하기 위해 Living 개정으로 결정된 임상질문의 경우 1개월 단위로 검색을 업데이트하여 주요 근거를 확인하였고 3개월마다 권고 개정에 반영하였다. 2022년 신규 임상질문의 경우에는 주제별로 확정시기가 다르나, 대부분 2022년 4월이내에 초기 검색을 완료하였다. 


○ 문헌 선택기준

각 임상질문별로 임상질문의 PICO요소와 연구설계를 기준으로 선택기준과 배제기준을 마련하였다. 이는 각 임상질문별로 실무위원회의 논의를 통해 마련하였다. 따라서 같은 주제의 임상질문에도 중재의 특성과 대상자 특성에 따라 별도의 선택 및 배제기준이 마련되었다. 문헌 검색이 지속적으로 진행되는 것을 반영하여 PRISMA (Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses) 문헌선정흐름도 역시 이를 반영하여 수정하여 사용하였다. 


○ 선택한 문헌의 비뚤림 위험 평가

임상질문별로 최종 선택된 근거의 질평가는 연구설계에 따라 맞는 도구를 선택하고, 문헌당 2명의 연구자가 독립적으로 평가하며 의견 불일치 시 합의하며 합의가 안 될 경우는 제3의 의견을 받아 재합의하였다. 두 명의 연구자는 가급적 NECA 방법론 실무진 연구자 1인과 임상실무위원이 짝을 이루도록 배정하여 진행하였다. 

▪ 무작위배정 비교임상시험연구 질 평가 도구: Cochrane의 Risk of Bias 

▪ 비무작위 연구 질 평가 도구: RoBANS 2.0 

▪ 진단검사평가 연구의 질 평가 도구: QUADAS 2.0


○ 근거합성

임상질문별로 최종 선택된 연구 문헌들을 연구설계별로 분류하고 이용 가능한 자료 목록 중 필요한 항목을 선정하여 해당 내용을 추출하였다. 기본적인 연구의 특성표 서식은 실무위원이 작성 후에 연구진이 검토 후 수정하였다. 사전에 정해진 결과지표는 미리 정해진 자료추출형식에 따라 자료추출을 진행했고, 두 중재 방법의 비교일 경우는 비교가능성을 평가할 만한 자료추출형식을 고려하였다. NECA의 방법론을 담당한 연구진이 자료를 추출하고 다른 동료 연구자와 해당 임상질문의 실무위원이 이를 검토하여 진행하였다. 

검토가 끝난 자료추출 결과를 기반으로 양적 합성이 가능한 경우에 메타분석 시행, 합성이 가능하지 않은 경우에는 질적 서술하였다. 메타분석이 가능한 경우는 자료의 이질성을 판단하여 이질성이 높다고 판단되는 경우는 random-effect model을 적용하였으며, 이질성 원인을 탐색할 수 있는 하위군 분석, 메타회귀분석을 추가로 시행하였다. 출판 비뚤림은 합성에 포함된 연구가 10편 이상일 경우 Egger test, trim-and-fill method를 적용하여 탐색하였다. 메타분석 통계 프로그램으로는 Review Manager (RevMan) 5.4를 주로 활용하였다. RevMan으로 분석이 어려운 단일군 연구 분석 등에서는 R 4.1.1을, 진단메타분석에서는 STATA 14.0을 추가로 이용하였다. 


○ 근거수준과 권고등급 

Grading of Recommendations Assessment Development and Evaluation (GRADE) 방법론을 이용하여 근거수준을 평가하였다. GRADE 방법론에서는 개별 결과별로 중요도를 먼저 평가한 후 개별 결과별로 근거수준을 ‘높음/중등도/낮음/매우 낮음’ 중 하나로 결정한다. 권고등급은 GRADE 방법론에서 고려하는 4가지 요소(근거수준, 효과크기[이득과 위해의 저울질], 환자의 가치와 선호도, 자원)를 고려하여 방향과 강도를 결정하였다. 시행을 권고하지 않는 것도 강도를 ‘강함(strong)’과 ‘조건부(conditional)’로 구분할 수 있으나, 기존 1차 진료지침에서는 현실적인 사용을 고려했을 때 권고하지 않는 것에서는 강도를 나누지 않는 것으로 결정하였다. 그러나 2차 진료지침 개정에서는 원래대로 권고하지 않는 것도 강도를 ‘강함(strong)’과 ‘조건부(conditional)’로 구분하는 것으로 수정하였다. GRADE 권고등급에서는 ‘연구에서만 권고(only in research)’ 및 ‘권고 없음(no recommendation)’이 별도로 있으나, 본 권고등급에서는 권고 보류(Inconclusive)로 표현하고 근거불충분의 의미도 같이 담고 있다. 근거수준과 권고등급은 별도의 표에 요약되어 있다. 


▢ 연구 결과

○ 권고문 도출 및 합의

실무위원들이 근거를 검토하여 작성한 권고안 초안은 과반수 이상의 개발위원이 참석한 전체 회의에서 비공식적 합의를 시도했고, 논의를 통해 합의가 어려운 경우에는 2안으로 의견을 나눈 후 5점 척도를 이용한 투표를 통해 과반수 이상이 4점(동의), 5점(매우동의)로 찬성을 하는 경우로 합의하였다. 

전문가 합의로 권고안을 도출한 경우에도 마찬가지로 비공식적 합의를 시도했고, 논의를 통해 합의가 어려운 경우는 5점 척도를 이용한 투표를 통해 과반수 이상이 4점(동의), 5점(매우동의)로 찬성을 하는 경우로 합의하였다. 권고안 개발단계에서는 심각한 비동의로 인한 공식적 합의의 사례는 발생하지 않았다.

 

○ 진료지침의 확산 및 실행

최종 권고문은 한국보건의료연구원 홈페이지 내 ‘COVID-19 living guideline’ 게시판을 통해 공지하였다. 한국보건의연구원의 홈페이지를 개편하여 홈페이지의 첫 화면에 ‘코로나19 권고문’ 바로가기 아이콘을 배치하여 접근의 용이성을 강화하였다. 또한 개정 권고문 또는 신규 권고문에 홈페이지에 업로드 되는 경우 가독성을 높이기 위해 ‘New’ 아이콘을 배치하여 개정 정보 및 권고문 개정사항이 잘 전달되도록 변경하였다. 

진료지침의 확신을 위해 권고문을 요약한 인포그래픽을 개발하였으며, 개별 권고문 문구와 함께 해당 권고등급 및 환자 중증도를 제시하였다. 개정 및 신규개발 시기를 제시하였고 웹게시판에 업로드된 권고문의 상세 내용 파일을 볼 수 있도록 QR 코드를 제시하여 직접 접근이 용이하도록 제작하였다. 또한 진료지침 개발 방법론과 약물치료(인터류킨 6 억제제, 인터페론), 호흡중환자치료(항응고제, 조기삽관, 복와위), 진단검사(신속항원검사)의 연구결과를 국내외 학술지에 출판완료하였다. 이외에도 국제사회의 정보공유를 위해 국제가이드라인연합(Guideline International Network, GIN) 국제확회에 참가하여 구연 및 포스터 발표를 통해 임상진료지침 개발과정 및 세부 개발내용을 공유하였다. 

각 주제별로 참여 학회 게시판에 동일 내용을 홍보하기로 하였으며, 보건복지부, 질병관리청 등 유관기관에 안내하고, 기관 공식 보도자료를 통해 확산하였다. 진료지침 발표 이후 확산정도는 보도자료 모니터링을 통해 가능하다. 


○ 가치와 선호도/사용자 활용도 조사 

임상진료지침 개발에 있어서는 이상적으로 환자의 가치와 선호도 조사가 권장된다. 본 진료지침에서도 개발초기에 국민적 관심도를 고려하여 ‘NECA 국민참여단’을 통한 임상질문 수요조사를 고려하였다. 그러나, 운영위원회와 실무위원회 논의 결과 현재 시급한 개발이 필요하여 우선순위가 높은 주제들의 경우 너무 전문적인 지식을 요하는 부분이어서 국민을 대상으로 한 일반 수요조사와는 성격이 맞지 않다고 판단하여 국민참여단을 통한 수요조사는 2차 권고문이 공개된 후 이번 2차 권고안이 개정된 뒤 NECA 국민참여단에 이를 공개하고, 향후 임상질문과 관련된 추가 의견을 조사하는 공개적인 의견 접수를 시행하였다. 또한 본 진료지침 개발 후 진료지침의 활용도를 함께 조사하였다. 진료지침 활용도의 경우 2022년 12월에 대한의학회 임상진료지침 평가위원회 160명을 대상으로 실시하였고, 의료소비자 가치 및 선호도의 경우 2022년 10월 22일-11월 4일에 NECA의 국민참여단 89명을 대상으로 온라인으로 의견을 조사하였다. 국민참여단 중 46명이 응답했으며, 대략 69%가 가이드라인의 유용성에 대한 질문에 "좋다" 또는 "매우 좋다"로 선택하였다. 동일한 질문에 대해, 응답한 임상의 총 31명 중 77.42%가 "좋다" 또는 "매우 좋다"로 응답하였다. 의료진들은 가이드라인의 범위(74.19%), 그리고 방법론적 측면의 엄격성(87.1%)에 대해 긍정적인 평가가 높았다. 그러나, 국민참여단 응답자들은 사용된 용어와 연구 결과를 이해하는 데 어려움을 겪었다는 주관적 응답도 일부 있었다.

......................................................................중      략......................................................................


▢ 결론

코로나19 임상진료지침은 2021년부터 대한의학회와 공식적으로 협력하여 living guideline 방식으로 개발한  다학제 근거기반 국가수준 임상진료지침 후속연구로서   참여전문학회의 범위 및 개발범위를 확장하면서 기존 권고문의 우선순위를 고려한 개발주기를 합리적으로 재조정하여 효율적이면서 적시에 임상현장에 필요한 권고를 제시하였다. 그리고 효율적으로 권고를 배포 시행하고 이런 활동을 알릴 수 있도록 확산 채널을 다양화하여 효과적으로 코로나19로 인한 국가적 위기를 극복하는데 도움을 줄 수 있었다. 앞으로 범국가적 보건의료 위기 대응을 위해서는 정책전문가들과 임상전문가 및 방법론전문가들이 협업하여 국민의 건강을 보호하고 의료수준을 향상시킬 수 있도록 체계적인 협력 시스템과 이를 지원할 수 있는 재정적 지원이 필요하다. 


주요어 

코로나19, 약물 치료, 소아 다기관 염증 증후군, 임상진료지침

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