평가배경

체외 간 지지요법[MARS 이용]은 간부전 환자에서 특별히 고안된 막과 알부민 재생장치(Molecular Absorbents Recirculating System, MARS)를 이용하여 작은 크기와 중등도 크기의 지용성 독성 분자(빌리루빈, 담즙산 등) 및 수용성 독성물질(암모니아 등)을 제거하여 간 기능이 자연 회복되거나, 이식이 가능할 때까지 환자의 상태를 호전 혹은 유지시키기 위하여 실시하는 기술이다. 동 기술은 기존에 비급여 행위로 사용되었으며, 2019년 7월 1일부터는 해당 기술 관련 임상적 근거가 충분치 않고, 중증 환자에게 고가의 진료비용이 부담되는 점을 고려하여 선별급여 90% (자-729)로 적용되고 있다. 

해당 기술은 건강보험심사평가원의 의뢰로 2019년 재평가를 시행한 이력이 있고, 재평가 시행 후 심평원에서는 해당 의료기술에 대해 선별급여 90% 유지, 평가주기 5년으로 결정하였다(보건복지부 고시 제2021-157호, 시행일 2021.06.01.). 이후 선별급여 적합성 평가주기(5년)를 고려하여 2022년 내부모니터링을 통해 재발굴되었고, 2022년 제11차 의료기술재평가위원회(2022.11.11.)에서 기 평가 이후 안전성 및 효과성에 대한 과학적 근거검토 확인이 필요한 평가안건으로 심의되었다. 그러므로 본 평가에서는 전문적·심층적 검토를 통해 임상적 안전성 및 효과성을 확인하고 적합성 평가의 근거 제공을 위하여 평가 업데이트를 수행하였다.

평가방법

체외 간 지지요법[MARS 이용]에 대한 안전성 및 효과성 평가는 업데이트 체계적 문헌고찰 방법으로 수행하였다. 모든 평가방법은 평가목적을 고려하여 체외 간 지지요법[MARS 이용] 평가 소위원회(이하 ‘소위원회’라 한다)”의 심의를 거쳐 확정하였다. 평가의 핵심질문은 ‘간부전 환자에서 MARS를 이용한 체외 간 지지요법은 임상적으로 안전하고 효과적인가?’이었고, 안전성은 시술 관련 합병증 및 이상반응, 효과성은 사망률(단기/장기), 비이식 생존율, 간이식까지 생존, 간성 뇌증으로 평가하였다. 

체계적 문헌고찰은 핵심 질문을 토대로 국외 3개, 국내 5개 데이터베이스에서 검색하여 문헌 선정 및 배제기준에 따라 두 명의 검토자가 독립적으로 선별하고 선택하였다. 선택 문헌의 비뚤림위험 평가는 Cochrane의 Risk of Bias (RoB)를 사용하여 두 명의 검토자가 독립적으로 수행하여 의견합의를 이루었다. 자료 분석은 정량적 분석(quantitative analysis)이 불가능한 경우 정성적(qualitative review) 분석을 적용하였다. 체계적 문헌고찰 결과의 근거 수준은 Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation (GRADE) 접근 방법으로 평가하였다.

평가결과

사전에 논의된 프로토콜에 따라 기 평가 이후 2023년 8월 9일까지 국내·외 데이터베이스를 검색한 결과, 본 평가에서에서 추가 선택문헌이 없어 기 평가(2019)에서 최종 선택문헌(국외 6편)으로 소위원회 검토를 통해 평가하였다. 선택된 6편의 비뚤림위험평가 결과, 무작위 배정순서 생성, 배정순서 은폐, 연구 참여자 및 연구자에 대한 눈가림, 결과평가에 대한 눈가림, 불충분한 결과자료, 선택적 결과 보고 영역은 모든 연구에서 비뚤림위험이 낮은 것으로 평가하였다. 타당성을 위협하는 다른 잠재성에 대한 평가로 연구비 재원을 검토한 결과, 5편의 연구에서 의료기기회사의 연구비 지원이 확인되어 비뚤림위험이 높은 것으로 평가하였다.

안전성

체외 간 지지요법[MARS 이용]의 안전성은 시술 관련 합병증 및 이상반응으로 평가하였다. 연구마다 제시하고 있는 안전성 지표의 분류 및 보고형식이 다양하여 양적 합성이 불가능하였으며, 개별 연구에서 제시한 것을 질적으로 기술하였다. 

시술 관련 합병증 및 이상반응을 보고한 연구는 총 4편으로, 부작용 및 중증 부작용 관련 지표에 있어 MARS군과 표준치료법(standard medical treatment, SMT)군 간 통계적 유의성을 제시한 연구 2편에서 모든 안전성 지표에 대해 두 군 간 차이가 통계적으로 유의하지 않은 것으로 보고하였다(Bañares et al., 2013; Saliba et al., 2013). 또한, 다른 2편의 연구(Hassanein et al., 2007; Heemann et al., 2002)에서도 통계적 유의성은 제시하지 않았으나, 소위원회에서는 MARS 관련 부작용에 대해 검토한 결과 수용 가능한 수준이라고 평가하였다. 

효과성

체외 간 지지요법[MARS 이용]의 효과성은 사망률(단기/장기), 비이식 생존율, 간이식까지 생존, 간성 뇌증으로 평가하였다. 단기 사망률을 보고한 연구는 총 4편으로, 모두 만성 간질환에서의 급성간부전(Acute-on-Chronic Liver Failure, ACLF) 환자 대상 연구였다. 메타분석 결과, 단기 사망률에 있어 MARS군과 SMT군 간에 통계적으로 유의한 차이는 없었다(risk ratio, RR 0.85; 95% confidence interval, CI 0.62, 1.16; I2=15%). 장기 사망률을 보고한 연구는 총 5편으로, ACLF 환자 대상 연구가 4편, ALF 환자 대상 연구가 1편이었다. 장기 사망률에 대한 메타분석 결과, MARS군과 SMT군 간에 통계적으로 유의한 차이는 없었다(RR 0.89; 95% CI 0.74, 1.08; I2=0%).

비이식 생존율(transplantation-free survival)을 보고한 연구는 총 2편으로, ACLF 환자 대상 연구가 1편, ALF 환자 대상 연구가 1편이었다. 비이식 생존율에 대한 메타분석 결과, MARS군과 SMT군 간에 통계적으로 유의한 차이는 없었다(RR 1.10; 95% CI 0.92, 1.32; I2=0%).

간이식까지 생존(bridging to liver transplantation) 관련 결과를 보고한 연구는 없었다.

간성 뇌증(hepatic encephalopathy) 관련 결과를 보고한 연구는 총 4편으로 모두 ACLF 환자 대상 연구로, ALF 환자 대상 연구에서는 간성 뇌증 향상 관련 결과를 보고하지 않았다. 간성 뇌증에 대한 메타분석 결과, MARS군이 SMT군에 비해 간성 뇌증 등급이 개선된 환자가 유의하게 많았고(RR 0.60; 95% CI 0.41, 0.86), 포함된 연구 간 이질성 위험은 낮았다(I2=0%).

결론 및 제언

본 평가에서는 간부전 환자를 대상으로 시행되는 체외 간 지지요법[MARS 이용]의 안전성 및 효과성 결과를 다음과 같이 제시하였다. 

체외 간 지지요법[MARS 이용]에 대하여 기 평가 당시에는 다음과 같은 결론을 제시한 바 있다. 안전성은 수용 가능한 수준이며, 표준치료법과 비교 시 사망률 감소 등에 있어 효과의 차이는 없으나, 간성 뇌증 개선에 있어 제한적으로 효과가 있는 기술로, 안전성 및 효과성에 대한 현재의 문헌적 근거는 부족한 상황이기는 하나, 간부전 환자에게 치료를 위한 옵션을 제공하는 측면에서 임상적 의의가 있어 체외 간 지지요법[MARS]을 권고함(권고등급 Ⅰ-b)으로 심의하였다.

소위원회에서는 기 평가 이후 표준치료법 수준의 변화가 없다는 점, 그리고 급성간질환의 경우 중증도가 높고, 다른 간질환에 비해 발생 빈도가 낮아 전향적 무작위배정 비교임상시험 수행이 어려우므로 단기간 내 추가적 근거 확보가 쉽지 않다는 점 등을 고려할 때 기 평가의 안전성·효과성 근거에 따른 평가의견을 유지하는 것이 타당하다는 의견이었다. 그리고 동 기술 이용의 편익은 명확하지 않으나 간이식 외에 간의 기능을 지지하는 대체기술이 없으므로 특수한 상황에 활용을 고려할 수 있다는 의견을 제시하였다.

2024년 제1차 의료기술재평가위원회(2024.1.12.)에서는 소위원회 검토 결과에 근거하여 의료기술재평가사업 관리지침 제4조제10항에 의거 “체외 간 지지요법[MARS 이용]”에 대해 다음과 같이 심의하였다. 

의료기술재평가위원회는 임상적 안전성과 효과성의 근거 및 그 외 평가항목 등을 종합적으로 고려하였을 때, 국내 임상상황에서 간 이식 외에 간의 기능을 지지하는 대체기술이 없으므로 간부전 환자의 특수한 상황에서 체외간 지지요법[MARS 이용]을 ‘조건부 권고함’으로 심의하였다(권고등급: 조건부 권고함).

주요어

체외 간 지지요법, 인공간, 급성 간부전, 간이식

acute-on-chronic liver failure

Extracorporeal Liver Support Therapy [Using Molecular Absorbents Recirculating System]

Background

Extracorporeal liver support therapy using the molecular absorbents recirculating system (MARS) is a technology designed to improve or sustain liver function in patients with liver failure. This therapy works by removing both small- and medium-sized lipophilic toxins (such as bilirubin and bile acids) and water-soluble toxic substances (such as ammonia) from the blood. The MARS system employs a specialized membrane tailored for this purpose to aid patients either until their liver function recovers spontaneously or until they can undergo a liver transplantation. The technology had initially been designated as a non-reimbursable practice, and from July 1, 2019, it has been designated as a selective reimbursable procedure at 90% copayment (Ja-729), due to insufficient clinical evidence and high-cost burden on critically ill patients. 

The technology was submitted for reassessment by the Health Insurance Review and Assessment Service (HIRA) in 2019, and the decision was to maintain selective reimbursement at 90%, with a five-year assessment cycle (Ministry of Health and Welfare Bulletin 2021-157, effective from June 1, 2021). Subsequently, the technology was recognized as a candidate for reassessment in 2022 through internal monitoring in consideration of the assessment cycle (five years), and at the 11th 2022 Health Technology Reassessment Committee meeting (November 11, 2022), the need for review of scientific evidence of safety and effectiveness was acknowledged. Therefore, this assessment was conducted to update the clinical evidence and provide a basis for determining the reimbursement eligibility of this technology.

Method

The safety and effectiveness of extracorporeal liver support therapy [using MARS] were assessed through a systematic review. All assessment methods were finalized after deliberations by the "Subcommittee for Extracorporeal Liver Support Therapy” [using MARS] (hereinafter referred to as the "Subcommittee"). The key question of the assessment was “Is extracorporeal liver function therapy [using MARS] clinically safe and effective?” Safety was assessed based on procedure-related adverse events and complications, and effectiveness was assessed based on mortality rate (short-term and long-term), transplantation-free survival, survival until liver transplantation, and hepatic encephalopathy. 

Based on the key question, literature searches were conducted with three international databases and five Korean databases. Two reviewers independently selected studies based on inclusion and exclusion criteria. The risk of bias was assessed using the Cochrane Risk of Bias (RoB) tool independently by two reviewers, and consensus was reached. Data were analyzed using quantitative analysis where feasible and qualitative review if not. The level of evidence from the systematic literature review was assessed using the Grading of Recommendations Assessment, Development, and Evaluation (GRADE) approach.

Results

Based on the pre-discussed protocol, literature searches were conducted in Korean and international databases from the previous assessment date up to August 9, 2023. No additional studies were identified; therefore, the six non-Korean studies that were selected during the initial assessment in 2019 were used for the evaluation. The risk of bias assessment showed low risk in all studies regarding random sequence generation, allocation concealment, blinding of participants and researchers, blinding of outcome assessment, incomplete outcome data, and selective outcome reporting. However, five studies were funded by medical device companies, leading to a high risk of bias in those cases.

Safety

The safety of extracorporeal liver support therapy [using MARS] was assessed based on procedure-related complications and AEs. Due to variability in the classification and reporting format of safety outcomes across studies, quantitative synthesis was not possible. Thus, the results were described qualitatively. 

Four studies reported procedure-related complications and AEs. In two studies that presented statistical comparisons between the MARS group and the standard medical treatment (SMT) group, no statistically significant differences were found in any safety outcomes (Bañares et al., 2013; Saliba et al., 2013). The other two studies (Hassanein et al., 2007; Heemann et al., 2002) did not report statistical significance, but the Subcommittee deemed the AEs related to MARS to be within acceptable limits. 

Effectiveness

The effectiveness of Extracorporeal liver support therapy [using MARS] was assessed based on mortality [short-term, long-term], transplantation-free survival, survival until liver transplantation, and hepatic encephalopathy. Four studies reported short-term mortality, and all of these studies were conducted on patients with acute-on-chronic liver failure (ACLF). A meta-analysis showed no statistically significant difference in short-term mortality between the MARS group and the SMT group (risk ratio [RR], 0.85; 95% confidence interval [CI], 0.62–1.16; I2=15%). Five studies reported long-term mortality, with four on patients with ACLF and one on patients with acute liver failure (ALF). A meta-analysis for long-term mortality showed that there is no statistically significant difference in long-term mortality between the MARS and SMT groups (RR, 0.89; 95% CI, 0.74–1.08; I2=0%).

Two studies reported transplantation-free survival, with one study conducted on patients with ACLF and one study on patients with ALF. A meta-analysis revealed no statistically significant difference in transplantation-free survival between the MARS and SMT groups (RR, 1.10; 95% CI, 0.92–1.32; I2=0%).

No studies reported outcomes related to survival until liver transplantation.

Hepatic encephalopathy-related outcomes were reported in four studies, and all of them were conducted on patients with ACLF. Hepatic encephalopathy-related data was not reported in any of the studies conducted on patients with ALF. A meta-analysis revealed that patients receiving MARS therapy experienced significantly greater improvements in hepatic encephalopathy grade compared to those receiving SMT, with a relative risk (RR) of 0.60 (95% CI, 0.41–0.86) and low heterogeneity among the studies (I²=0%).

Conclusion and Recommendations

The Subcommittee presented the following findings regarding the safety and effectiveness of extracorporeal liver support therapy [using MARS] in patients with liver failure. 

During the initial assessment, the following conclusion was drawn for this technology: extracorporeal liver support therapy [using MARS] is a safe technology, with limited effectiveness on improving hepatic encephalopathy. Additionally, there was no significant difference in mortality reduction compared to SMT. Despite the current lack of robust evidence regarding its safety and effectiveness, extracorporeal liver support therapy using MARS was deemed clinically significant as a treatment option for patients with liver failure. It was consequently assigned a "recommended" rating (Grade of recommendation I-b).

Given that there have been no changes in the standard treatment since the initial assessment, and considering that acute liver diseases are high-acuity conditions, the Subcommittee determined that maintaining the initial decision is reasonable. The difficulty in conducting prospective randomized controlled trials due to the low incidence of acute liver diseases compared to other liver conditions further complicates the accumulation of additional evidence in a short period. Moreover, the Subcommittee stated that, while the benefits of using this technology are not entirely clear, the lack of alternative techniques to support liver function other than transplantation suggests that this technology could be considered in special situations.

Based on the Subcommittee assessment and Article 4-10 of the Health Technology Reassessment Project Management Guidelines, the following conclusions were drawn for “extracorporeal liver support therapy [using MARS]” at the 1st 2024 Health Technology Reassessment Committee (January 12, 2024). 

Based on the evidence on the clinical safety, effectiveness, and other assessment criteria, the Health Technology Reassessment Committee determined that extracorporeal liver support therapy [using MARS] is “conditionally recommended” for patients with liver failure in special circumstances, given the absence of alternative technologies to support liver function in the Korean clinical setting (Grade of recommendation: Conditionally recommended).

Key Words: Extracorporeal liver support therapy, artificial liver, acute liver failure, liver transplantation, acute-on-chronic liver failure

요약문(국문) ⅰ

알기 쉬운 의료기술재평가 Ⅰ

Ⅰ. 서론           1

 1. 평가배경 1

  1.1 평가대상 의료기술 개요 1

  1.2 국내외 보험 및 행위등재 현황                   3

  1.3 질병특성 및 현존하는 의료기술 5

  1.4 국내외 임상진료지침 8

  1.5 체계적 문헌고찰 현황 9

  1.6 기존 의료기술평가 10

 2. 평가목적 11

Ⅱ. 평가방법 12

 1. 업데이트 체계적 문헌고찰 12

  1.1 개요               12

  1.2 핵심질문 12

  1.3 문헌검색 13

  1.4 문헌선정 14

  1.5 비뚤림위험 평가                 14

  1.6 자료추출 14

  1.7 자료합성 14

  1.8 근거수준 평가               15

 2. 권고등급 결정 15

Ⅲ. 평가결과 16

 1. 문헌선정 결과          16

  1.1 문헌선정 개요            16

  1.2 선택문헌 특성            17

  1.3 비뚤림위험 평가결과 21

 2. 평가결과 23

  2.1 안전성 23

  2.2 효과성 26

  2.3 근거수준 평가                 31

Ⅳ. 결과요약 및 결론                   32

 1. 평가결과 요약        32

  1.1 안전성 32

  1.2 효과성 33

 2. 결론         33

Ⅴ. 참고문헌 35

Ⅵ. 부록               37

 1. 의료기술재평가위원회 37

 2. 소위원회 38

 3. 문헌검색현황 39

 4. 비뚤림위험 평가 및 자료추출 양식 42

 5. 최종선택문헌 44