평가배경

Natural killer (NK) 세포 활성도 검사[정밀면역검사]는 위암 및 전립선암 환자를 대상으로 환자의 혈액을 NK 세포 활성물질이 첨가된 튜브에서 배양한 후 효소결합면역분석법으로 Interferon-gamma (IFN-γ)를 측정하여 세포면역 활성도를 측정하여 환자의 상태 확인 및 치료경과 모니터링을 위해 사용하는 검사이다. NK 세포 활성도 검사[정밀면역검사]는 2014년 신의료기술평가를 받은 이후 2016년 7월부터 선별급여 80%로 적용되었다. 이후 2022년 제7차 건강보험정책심의위원회(2022.03.31.)에서 효과성이 불확실한 의료행위에 대해 비급여 전환이 타당하나 비급여 현황 파악의 어려움 및 오남용 우려 등을 이유로 급여권내에서 관리하는 것이 사회적 편익이 크다고 판단하고, 위암 및 전립선암 환자를 대상으로 선별급여 90%로 본인부담률을 조정하였으며, 평가주기를 2년으로 설정하였다. 이에 선별급여기술의 평가주기가 도래하여 제11차 의료기술재평가위원회(2022.11.11.)에서 재평가계획서 및 소위원회 구성안에 대해 심의를 받아 재평가를 수행하였다. 

본 평가의 목적은 위암 및 전립선암 환자에서 NK 세포 활성도 검사[정밀면역검사]의 임상적 안전성 및 효과성 등에 대한 과학적 근거를 제공하여 의료기술의 적정사용 등 정책적 의사결정을 지원하고자 하였다.

평가방법

NK 세포 활성도 검사[정밀면역검사]에 대한 안전성 및 효과성을 평가하기 위해 업데이트 체계적 문헌고찰을 하였다. 모든 평가방법은 평가목적을 고려하여 “NK 세포 활성도 검사[정밀면역검사] 평가 소위원회(이하 ‘소위원회’라 한다)”의 논의를 거쳐 확정하였다. 소위원회 구성은 진단검사의학과 1인, 병리학과 1인, 근거기반의학 1인, 소화기내과 1인, 위장관외과 1인, 비뇨의학과 2인의 전문가 7인으로 구성하였다. 

평가의 핵심질문은 “위암 및 전립선암 환자를 대상으로 환자의 상태확인 및 치료경과 모니터링 하는데 NK 세포 활성도 검사[정밀면역검사]가 안전하고 효과적인가?”이었고, 안전성은 검사 관련 부작용을, 효과성은 암 유무별 NK 세포 활성도 수치, 암 중증도 별 NK 세포 활성도 수치 등의 환자 상태와 치료전후 NK 세포 활성도 수치, 생존 기간 등의 치료결과 모니터링을 주요 지표로 평가하였다. 

업데이트 체계적 문헌고찰은 핵심질문을 토대로 국외 3개, 국내 3개 데이터베이스에서 검색하였으며, 기존 체계적 문헌고찰 이후로 추가 문헌을 확인하였다. 문헌 선정과정은 문헌선택 및 배제기준에 따라 2명의 평가자가 독립적으로 수행하고, 의견의 불일치가 있는 경우 평가자간 합의를 통해 최종 논문을 결정하였다. 문헌의 비뚤림위험 평가는 Cochrane의 risk of bias assessment for nonrandomized studies 2.0 (RoBANS Ver.2)를 사용하여 최종 선택문헌을 2명의 평가자가 독립적으로 평가를 실시하였으며, 의견이 불일치한 경우 평가자간 합의를 통해 일치된 결과를 도출하였다. 모든 자료는 연구단위로 추출하였다. 자료분석은 질적 검토(qualitative review) 방법을 적용하여 제시하였다. 본 평가에서는 평가결과를 토대로 권고등급을 결정하였다. 

평가결과

최종 선택문헌은 2020년 의료기술재평가 당시 선택된 6편을을 포함하여 총 8편이 선정되었으며, 대상자별로는 위암 2편(기평가 1편, 업데이트 체계적 문헌고찰 1편), 전립선암 6편(기평가 5편, 업데이트 체계적 문헌고찰 1편)이었다. 

안전성

위암 및 전립선암 환자를 대상으로 최종 선택문헌 모두 검사로 인한 안전성 관련 결과를 보고하지 않았다.

효과성

<위암>

질병 및 질병중증도와의 관련성은 1편(기평가 문헌)에서 환자군과 건강대조군 간 NK 세포 활성도 수치를 비교하고, 위암 중증도별 NK 세포 활성도 수치를 제시하였다. 위암 환자군의 NK 세포 활성도 수치가 건강대조군에 비해 낮게 보고하였으며, 비교검사인 carcinoembryonic antigen (CEA)에서는 위암 환자군이 건강대조군보다 NK 세포 활성도 수치가 유의하게 높았고, carbohydrate antigen 19-9(CA19-9) 검사는 NK 세포 활성도 수치에 있어 위암 환자군과 건강대조군간 유의한 차이가 없었다. 암 중증도 별 NK 세포 활성도 수치는 위암 3기에 비해 위암 4기인 환자군에서 NK 세포 활성도 검사 결과 유의하게 낮았다.

치료경과 모니터링을 보고한 문헌은 1편(업데이트 체계적 문헌고찰 문헌)으로 플루오로피리미딘-플래티넘(fluoropyrimidine-platinum)과 트라스주맙(trastuzumab)의 병용치료를 받은 진행성 위암 환자를 대상으로 치료 전후 NK 세포 활성도 수치를 제시하였고, 치료 전에 비해 치료 후에 NK 세포 활성도가 유의하게 증가하였다. 또한 중위수 값으로 NK 세포 활성도 수치가 높은 그룹(high group)과 낮은 그룹(low group)간의 비교연구를 수행하였는데, 두 군간 객관적 반응률, 반응지속기간, 무진행 질병 생존 기간과 전체 생존 기간을 보고하였다. 추적관찰 20개월 후, 객관적 반응률은 두 군간 차이가 없었고, 반응지속기간은 NK 세포 활성도 수치가 낮은 그룹에 비해 높은 그룹에서 더 길었다. 생존기간 지표는 NK 세포 활성도 수치가 낮은 그룹에 비해 높은 그룹에서 생존 기간이 유의하게 더 길었다. 

<전립선암>

질병 및 질병 중증도와의 관련성을 보고한 문헌은 5편(기평가 문헌)이었다. 환자군과 대조군 간 NK 세포 활성도 수치는 5편의 문헌 모두에서 보고하였으며, 이 중 2편은 환자비율로 제시하였고 나머지 3편은 NK 세포 활성도 수치로 비교하였다. 환자 비율을 제시한 2편 문헌에서는 전립선암 의심환자 중 NK 세포활성도 수치가 200pg/mL미만일 때, 전립선암이 아닌 환자 비율에 비해 전립선암 환자 비율이 더 낮았다. NK 세포 활성도 수치를 제시한 3편 중 2편은 건강대조군이 전립선암 환자군에 비해 유의하게 NK 세포 활성도가 더 높았다. 나머지 1편에서는 전립선암 환자군과 전립선암이 아닌 환자군간 NK 세포 활성도의 유의한 차이가 없었다. 전립선암 중증도별 NK 세포 활성도를 보고한 문헌은 총 2편이었다. 1편에서는 전립선암이 중증일수록 NK 세포 활성도가 낮아지는 경향성이 확인되었으며, 나머지 1편에서는 Gleason grade 별 NK 세포 활성도에서 유의한 차이가 없었다. 

치료경과 모니터링을 보고한 문헌은 2편(기평가 문헌 1편, 업데이트 체계적 문헌고찰 문헌 1편)이었다. 2편 모두 전립선 적출술을 받은 환자에서 NK 세포 활성도 수치는 치료(수술) 전후 유의하게 증가하였다. 전립선암 중증도별 NK세포 활성도는 1편에서 NK세포 활성도 수치가 암 중증도에 따라 증가 또는 감소에 대한 경향성을 보이지 않았다. 나머지 1편에서는 암 stage를 기준으로, 치료(수술) 후 시점에 암 병기가 1-2인 환자가 암 병기 3-4인 환자에 비해 NK 세포 활성도가 유의하게 높았지만 Gleason score 별로는 차이가 없었다. 그리고 positive margin 그룹이 negative margin 그룹보다 치료(수술) 전후 NK 활성도 증가량이 유의하게 더 적게 보고되었다. 비교검사인 Prostate specific antigen(PSA)의 경우, positive margin 그룹과 negative 그룹 간 치료(수술) 전후 PSA 감소량이 군간 유의한 차이가 없었다. 재발예측과 관련하여 치료(수술) 후 NK 세포 활성도 비율(치료(수술) 후/치료(수술) 전)이 2 이상인 그룹과 수술 후 NK 세포 활성도가 650pg/ml 이상인 그룹에서 생화학적 무재발 생존율이 더 나은 경향성을 보였으나 통계적으로 유의하지 않았다.

결론 및 제언

업데이트 체계적 문헌고찰 결과를 바탕으로 소위원회에서는 NK 세포 활성도 검사[정밀면역검사]의 안전성에 대해 혈액을 채취하여 체외에서 수행되는 검사이므로 혈액채취 외 수행에 따른 신체에 직접적으로 미치는 영향이 없어 안전성 관련 문제가 없다고 판단하였다. 효과성은 위암 및 전립선암 환자를 구분하여 아래와 같이 제시하였다. 

위암 환자를 대상으로 한 문헌적 평가결과에서는 NK 세포 활성도와 위암과의 관련성 및 위암 중증도와의 관련성을 충분히 설명하지 못하였다. 특히 이번 재평가에서 추가된 문헌 수가 1편 밖에 되지 않아 위암 환자의 상태확인 및 치료경과 모니터링 목적으로 NK 세포 활성도 검사의 효과를 평가할만한 적절한 문헌은 없었다. 이에 소위원회는 NK 세포 활성도를 활용한 치료결과 관련 문헌적 근거가 축적되어야 효과성에 대해 더 면밀한 평가가 이루어질 수 있다고 판단하였다.

전립선암 환자를 대상으로 한 문헌적 평가결과에서는 NK 세포 활성도와 전립선암과의 관련성 및 전립선암 중증도와의 관련성을 충분히 설명하지 못하여 동 검사의 효과성을 입증하기는 어렵다는 의견이었다. 수술 전ㆍ후 NK 세포 활성도 검사 수치의 확인만으로 치료경과 모니터링의 유용성이 있다고 보기 어려웠다. 또한 전립선암은 근본적으로 면역치료에 잘 반응하지 않은 차가운 종양(cold cancer)으로, 면역반응을 측정하는 NK 세포 활성도 검사의 임상적 유용성이 낮다는 의견이었다.

종합적으로 NK 세포 활성도 검사[정밀면역검사]는 환자의 상태 확인 및 치료경과 모니터링을 위해 수행되는 검사로 본 기술을 사용함에 따른 신체에 직접적으로 미치는 안전성에 대한 문제가 없어 보이나, 위암 환자 대상으로는 효과성을 입증하기에는 문헌적 근거가 부족하고, 전립선암 환자 대상으로는 선택문헌을 기반으로 효과성을 확인할 수 없다고 평가하였다.

2024년 제1차 의료기술재평가위원회(2024.01.12.)에서는 소위원회 검토 결과를 토대로 의료기술재평가사업 관리지침 제4조제10항에 의거 “NK 세포 활성도 검사[정밀면역검사]”에 대해 다음과 같이 심의하였다. 

의료기술재평가위원회는 임상적 안전성과 효과성의 근거 및 그 외 평가항목 등을 종합적으로 고려하였을 때, 국내 임상상황에서 위암 및 전립선암 환자를 대상으로 면역반응을 측정하는 검사로서 환자의 상태 확인 및 치료경과 모니터링에 있어 추가적인 문헌적 근거로 임상적 효과성을 입증하기 어려워 NK 세포 활성도 검사[정밀면역검사]를 ‘권고하지 않음’으로 심의하였다.

주요어

위암, 전립선암, NK 세포 활성도 검사[정밀면역검사], 인터페론 감마, 안전성, 효과성 

Stomach cancer, Gastric cancer, Prostate cancer, Natural Killer Cell Activity [High Quality Immunoassay], Interferon gamma, Safety, Effectiveness

Natural Killer Cell Activity Test [High-quality Immunoassay]

Background

The natural killer (NK) cell activity test [high-quality immunoassay] is used to examine the status of and monitor treatment progress in patients with gastric and prostate cancer. Blood is cultured in a tube containing NK cell activators and interferon-gamma levels are measured using an enzyme-linked immunosorbent assay to determine cellular immune activity. Based on the recommendation of the new health technology assessment in 2014, the NK cell activity test [high-quality immunoassay] has been selectively reimbursed at 80% from July 2016. Subsequently, at the seventh 2022 Health Insurance Policy Review Committee meeting (March 31, 2022), transitioning medical procedures with uncertain effectiveness to non-reimbursement status was deemed reasonable. However, owing to challenges in tracking non-reimbursed services and concerns regarding potential misuse, managing these services within the reimbursed category was considered more beneficial. Therefore, the copayment rate for patients with gastric and prostate cancer was adjusted to 90% selective reimbursement, with an evaluation cycle set at 2 years. As the evaluation cycle for selective reimbursement approached, the 11^th Health Technology Re-Assessment Committee, on November 11, 2022, reviewed and approved the re-assessment plan and subcommittee composition and conducted a re-assessment. 

The objective of this assessment was to provide scientific evidence on the clinical safety and effectiveness of the NK cell activity test [high-quality immunoassay] in patients with gastric and prostate cancer to support policy decisions regarding the appropriate use of this health technology.

Method

The safety and effectiveness of NK cell activity test [high-quality immunoassay] were assessed using an updated systematic literature review. All assessment methods were finalized through discussions by the “NK Cell Activity Test [High-Quality Immunoassay] Assessment Subcommittee” (hereinafter “Subcommittee”) considering the objective of the assessment. The Subcommittee comprised seven experts, mainly one laboratory medicine specialist, one pathologist, one evidence-based medicine expert, one gastroenterologist, one gastrointestinal surgeon, and two urologists. 

The key question was “Is the NK cell activity test [precision immunoassay] safe and effective for monitoring the condition and treatment progress of patients with gastric cancer and prostate cancer?” Safety was assessed based on test-related side effects, whereas effectiveness was assessed based on NK cell activity levels according to cancer status and severity, changes in NK cell activity levels before and after treatment, and survival time. 

The updated systematic literature review was conducted by searching for articles in three international and three Korean databases based on the key question, and articles published since the previous systematic review were identified. The literature selection process was independently performed by two reviewers according to inclusion and exclusion criteria, with disagreements resolved through discussion. The risk of bias in the selected literature was assessed by two reviewers independently using Cochrane risk of bias assessment for nonrandomized studies 2.0 (RoBANS Ver.2). Disagreements were resolved through consensus between the reviewers. All data were extracted on a per-study basis. Data were analyzed and presented using a qualitative review method. The strength of recommendation was determined based on the results. 

Results

In total, eight studies were selected, including six that had been included in the previous Health Technology Re-Assessment in 2020. The patient populations included patients with gastric cancer (2 studies; 1 study included in previous assessment, 1 study identified in updated systematic review) and those with prostate cancer (6 studies; 5 studies included in previous assessment, 1 study identified in updated systematic review). 

Safety

None of the selected studies reported data on the safety of the test for patients with gastric or prostate cancer.

Effectiveness

Gastric cancer

Regarding the association of NK cell activity levels with disease status and severity, one study (previously assessed study) compared NK cell activity levels between the patient and healthy control groups and presented NK cell activity by gastric cancer stage. NK cell activity levels were lower in the gastric cancer patient group than in the healthy control group. Using the carcinoembryonic antigen test, NK cell activity levels were significantly higher in the gastric cancer patient group than in the healthy control group. Using the carbohydrate antigen 19-9 test, there was no significant difference in NK cell activity levels between the gastric cancer patient and healthy control groups. Regarding NK cell activity levels by cancer stage, patients with stage 4 gastric cancer had significantly lower NK cell activity levels than those with stage 3 gastric cancer.

One study (from the updated systematic literature review) reported treatment progress monitoring. This study presented NK cell activity levels pre- and post-treatment in patients with advanced gastric cancer who received fluoropyrimidine-platinum and trastuzumab combination therapy. NK cell activity levels were significantly higher post-treatment than pre-treatment. The study also compared a high NK cell activity group with a low NK cell activity group based on median NK cell activity levels and reported objective response rate, duration of response, progression-free survival, and overall survival between the groups. After 20 months of follow-up, there was no difference in the objective response rate between the groups. However, the duration of response was longer in the high NK cell activity group than in the low NK cell activity group. Survival period was significantly longer in the high NK cell activity group than in the low NK cell activity group. 

Prostate cancer

Five studies (previously assessed studies) reported data on the association of NK cell activity levels with disease status and severity. NK cell activity levels between the patient and control groups were reported in all five studies. Two studies presented percentages of patients, and three studies used NK cell activity levels for comparison. In the two studies that presented percentages of patients, the proportion of patients with prostate cancer was lower than that of non-prostate cancer patients when NK cell activity levels were below 200 pg/mL. In two of three studies that presented NK cell activity levels, the healthy control group had significantly higher NK cell activity levels than the prostate cancer patient group. The remaining study showed no significant difference in NK cell activity levels between prostate cancer and non-prostate cancer. Two studies reported NK cell activity levels by prostate cancer severity. One study confirmed that NK cell activity tended to decrease with an increasing severity of prostate cancer. In contrast, the other study reported no significant difference in NK cell activity levels based on Gleason grade. 

Two studies (one previously assessed and one from the updated systematic literature review) reported treatment progress monitoring. Both studies showed a significant increase in NK cell activity levels after treatment (surgery) in patients who underwent prostatectomy. Regarding NK cell activity by prostate cancer severity, one study reported no increase or decrease in NK cell activity levels according to cancer severity. The other study showed that patients with stage 1–2 cancer after treatment (surgery) had significantly higher NK cell activity levels than those with stage 3–4 cancer after treatment; however, there was no difference based on Gleason score. Additionally, the positive margin group had a significantly smaller increase in NK cell activity levels after treatment (surgery) than the negative margin group. In the prostate-specific antigen (PSA) test, there was no significant difference in PSA reduction after treatment (surgery) between the positive and negative margin groups. Regarding recurrence prediction, groups with an NK cell activity ratio [post-treatment (surgery)/pre-treatment (surgery)] of ≥2 and postoperative NK cell activity levels of ≥650 pg/mL showed better biochemical recurrence-free survival, but not statistically significantly.

Conclusion and Recommendations

Based on the updated systematic literature review, the Subcommittee concluded that the NK cell activity test [high-quality immunoassay] is safe as it is performed ex vivo using blood samples and, thus, does not have a direct impact on the body. The effectiveness of the test is presented separately for patients with gastric cancer and those with prostate cancer. 

For patients with gastric cancer, the selected studies did not sufficiently explain the relationship of NK cell activity with gastric cancer or the severity of gastric cancer. As only one additional study was included in this re-assessment, no study provided adequate data to assess the effectiveness of the NK cell activity test for monitoring the condition of these patients and treatment progress. Therefore, the Subcommittee determined that further research evidence is needed via a more thorough assessment of the effectiveness of the test.

For patients with prostate cancer, the selected studies did not sufficiently explain the relationship of NK cell activity with prostate cancer or the severity of prostate cancer. The Subcommittee determined that the test cannot be deemed effective for treatment progress monitoring solely based on the changes in NK cell activity levels pre- and post-surgery. Additionally, as prostate cancer is fundamentally a cold tumor that does not respond well to immunotherapy, the Subcommittee determined that the NK cell activity test, which measures immune response, has low clinical utility.

In summary, the NK cell activity test [high-quality immunoassay] appears to be a safe test for monitoring the condition of a patient and treatment progress. However, further research is needed to determine its effectiveness in patients with gastric cancer, and its effectiveness cannot be determined for patients with prostate cancer based on currently available literature.

Based on this review and in accordance with Article 4-10 of the Health Technology Re-Assessment Project Management Guidelines, the 1st Health Technology Re-Assessment Committee on January 12, 2024 drew the following conclusions regarding the NK cell activity test [high-quality immunoassay]: 

Considering the evidence for the clinical safety and effectiveness as well as other evaluation criteria, the Subcommittee concluded that the NK cell activity test [high-quality immunoassay] is “not recommended” as a test for measuring immune response and monitoring the condition and treatment progress of patients with gastric or prostate cancer within the Korean clinical context, owing to the lack of sufficient literature evidence to substantiate its effectiveness.

Key words: Stomach cancer, Gastric cancer, Prostate cancer, Natural killer cell activity [high-quality immunoassay], Interferon-gamma, Safety, Effectiveness

요약문 (국문) ⅰ

알기쉬운 의료기술재평가 I

Ⅰ. 서론          1

 1. 평가배경 1

  1.1 평가대상 의료기술 개요        1

  1.2 국내외 보험 및 행위등재 현황            2

  1.3 질병 특성 및 현존하는 의료기술 5

  1.4 임상진료지침 10

  1.5 선행연구 10

  1.6 기존 의료기술평가 11

 2. 평가목적 12

 Ⅱ. 평가방법 13

 1. 체계적 문헌고찰 13

  1.1 개요             13

  1.2 핵심질문 13

  1.3 문헌검색 14

  1.4 문헌선정 15

  1.5 비뚤림위험 평가              15

  1.6 자료추출 16

  1.7 자료합성 16

 2. 권고등급 결정 16

 Ⅲ. 평가결과 17

  1. 문헌선정 개요     17

   1.1 문헌선정 과정     17

   1.2 선택문헌 특성     19

   1.3 비뚤림위험 평가            22

  2. 분석결과 23

   2.1 안전성 23

   2.2 효과성 23

 Ⅳ. 결과요약 및 결론           31

  1. 평가결과 요약       31

   1.1 안전성 31

   1.2 효과성 31

  2. 결론          33

Ⅴ. 참고문헌 34

Ⅵ. 부록          36

  1. 의료기술재평가위원회 36

  2. 소위원회 37

  3. 문헌검색현황 38

  4. 비뚤림위험 평가 및 자료추출 양식 44

  5. 최종 선택문헌     46