평가 배경 

치료적 저체온요법(Therapeutic Hypothermia, TH)은 급성 심정지, 외상성 뇌손상 등의 환자를 대상으로 뇌 혈류 및 뇌대사율을 낮추어 신경학적 증상을 개선하기 위한 보조 치료법이다. 

동 기술은 2010년 6월부터 급여로 등재된 기술로, 심정지 이외 적응증(외상성 뇌손상, 허혈 뇌졸중, 뇌출혈) 대상에서 보건의료 자원 및 의료기술의 활용과 관련된 최신 근거자료를 제공하기 위하여 전문가 수요조사를 통해 재평가 주제로 발굴하였고, 2023년 제4차 의료기술재평가위원회(2023.4.14.)에서 평가대상으로 선정되어 재평가를 수행하였다.

평가 목적 및 방법

치료적 저체온요법의 안전성 및 효과성의 평가를 위해 체계적 문헌고찰을 수행하였으며 모든 평가방법은 평가목적을 고려하여 “치료적 저체온요법 평가 소위원회(이하 ‘소위원회’)”의 심의를 통해 확정하였다. 

평가의 핵심질문은 치료적 저체온요법이 급성 두부 손상(외상성 뇌손상, 허혈 뇌졸중, 뇌출혈) 환자에서 안전하고 효과적인가이며, 안전성 측면으로는 시술 관련 합병증 및 중증 부작용을, 효과성 측면으로 장기(6개월 이상) 시점의 신경학적 결과 및 사망률, 인지 및 신경심리 기능, 조직손상개선, 뇌혈류 개선, 중환자실 재원기간을 확인하였다. 소위원회에서는 치료적 저체온요법 관련 무작위배정임상시험연구(RCT)가 충분하다고 판단하여, 연구유형을 RCT로 제한하였다. 

체계적 문헌고찰은 핵심질문을 토대로 국외 3개(Ovid MEDLINE, Ovid EMBASE, EBM Reviews-Cochrane Central Register of Controlled Trials), 국내 3개(KoreaMed, 의학논문데이터베이스, 한국교육학술정보원)) 데이터베이스에서 검색하였으며, 문헌 선정과정은 문헌 선택 및 배제기준에 따라 2명의 평가자가 독립적으로 수행하고, 의견의 불일치가 있는 경우에는 평가자간 합의를 통해 최종 논문을 결정하였다. 문헌의 비뚤림 위험은 Cochran의 Risk of Bias(RoB)를 이용하였으며, 자료 분석은 대상 질환의 유형에 따라 구분하여 정량적 분석이 가능할 경우 메타분석을 수행하고 불가능한 경우 질적 검토 방법을 이용하였다. 평가 결과의 근거수준은 Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation (GRADE) 방법론을 사용하여 평가하였으며 동 평가는 소위원회의 검토의견을 반영하여 의료기술재평가위원회에서 최종심의 후 권고등급을 제시하였다. 

평가 결과

체계적 문헌고찰 과정에 총 35개의 무작위배정임상시험(RCT)연구를 최종적으로 평가하였다. 적응증별로 외상성 뇌손상 28편, 허혈성 뇌졸중 5편, 뇌출혈 2편이었고, 비교 대상은 통상적 치료를 받은 정상체온군이었다. 비뚤림 위험 수준은 연구진 및 연구 참여자에 대한 은폐 영역에서 ‘높음’이 11.4%, 결과 평가에 대한 은폐 영역에서 2.9%, 불완전한 결과자료 영역에서 5.7%이었고, 대부분 영역에서 ‘불확실’이 50% 이상 차지하여 전반적인 근거 수준은 높지 않았다.

안전성

치료적 저체온요법의 안전성은 26편에서 보고되었으며, 시술 관련 합병증 및 중증 부작용을 주요 지표로 검토하였다. 시술 관련 합병증은 크게 4가지(감염증, 혈액응고이상, 부정맥, 전해질 장애)로 분류하였고 나머지 합병증은 부록에 제시하였다. 

 외상성 뇌손상 환자 대상으로 시술 관련 합병증은 19편에서 보고되었으며, 중증 부작용은 1편(Hergenroeder 등, 2022)에서 드물게 보고되었다. 메타분석 결과, 일부 합병증(폐렴, 혈액응고이상, 전해질 장애)이 중재군에서 유의하게 더 많이 발생하였으나 부정맥은 군간 차이가 없었다. 

허혈 뇌졸중 환자 대상의 5개 연구에서는 모두 시술 관련 합병증을 보고했으며, 중증 부작용이 발생한 연구는 그중 2편이었다. 전반적으로 치료적 저체온요법이 사용된 환자군에서 합병증이 더 많이 발생하는 패턴을 보였으나, 메타분석 결과 혈액응고이상, 부정맥 등의 주요 합병증은 대조군과 유사한 수준이었고 중증 폐렴은 군간 유의한 차이가 없었다. 

뇌출혈 환자 대상은 2편에서 모두 안전성 결과가 보고되었다. 폐 감염을 포함한 주요 합병증(부정맥, 혈액응고이상, 전해질 장애)은 군간 유의한 차이가 없었으며, 중증 합병증은 모두 발생하지 않았다.

안전성 결과를 종합하면, 중증 부작용은 대부분 문헌에서 발생하지 않았으며, 외상성 뇌손상 대상에서 폐렴, 혈액응고이상 등의 일부 주요 합병증이 중재군에서 더 많이 발생하였으나, 허혈 뇌졸중 또는 뇌출혈 환자 대상에서는 주요 합병증이 대체로 정상체온군과 유사한 수준으로 나타났다. 소위원회에서는 저체온요법 후 발생한 합병증은 중재의 특성에 따라 예상가능한 부작용으로, 대상 환자가 모두 위중증 상태인 점을 고려하면 사망률이나 신경학적 기능이 개선되는 효과성 측면에 더 초점을 두어야 한다는 의견이었다. 이에 치료적 저체온을 세심한 주의와 관찰하에 수행하고 부작용이 발생하는 상황에 적절히 대처한다면 안전성은 수용가능한 수준으로 판단하였다. 

효과성

효과성은 핵심적 지표(신경학적 결과, 사망률)와 이차적 지표(인지 및 신경심리 기능, 조직손상개선, 뇌혈류 개선, 중환자실 재원기간)를 검토하였으며, 효과성 결과는 질환별로 구분하여 제시하였다. 

첫째, 외상성 뇌손상(TBI) 환자 대상에서 신경학적 기능은 글래스고우 결과척도(GOS 또는 GOSE)를 사용하여 평가하였다. 대다수 문헌에서 6개월 이상 시점의 장기 결과를 제시하였으며, 총 21개 연구에서 해당 결과를 보고하였다. 손상 후 장애 정도를 측정하는 도구로, GOS 또는 GOSE는 19편에서 보고하였으며, 메타분석 결과 양호한 결과(%)는 중재군이 유의하게 더 높은 것으로 나타났다. 6개월 이상 시점의 사망률은 19개 연구에서 모두 제시하였으며, 장기 사망률은 중재군에서 유의하게 더 낮았다. 

인지 및 신경심리 기능을 평가한 연구는 2개(Hutchison 등, 2008; Adelson 등, 2005)로 중재군과 정상체온군간 유의한 차이는 없었다. 또한 4개 연구에서 보고된 중환자실 입원 일수도 메타분석 결과 군간 유의한 차이가 나타나지 않았다.

뇌혈류 지표로는 총 16개의 연구 중 5편에서 두개내압(ICP)을 제시하였으며, 냉각 종료 시점의 ICP(mmHg)는 메타분석 결과 중재군에서 유의하게 낮은 것으로 나타났다. 뇌관류압(CPP)에 대한 평가는 9개 연구에서 수행되었으며, 그중 2편에서 보고한 냉각기 1일 또는 냉각 종료 후 CPP(mmHg)는 메타분석 결과 군간 유의한 차이가 없었다.

둘째, 허혈 뇌졸중(IS) 환자의 신경학적 장애 수준은 변형된 랜킨 척도(modified Rankin Scale, mRS)를 사용하여 평가하였다. 장기 결과와 장기 사망률은 2편에서 보고하였으며, 메타분석 결과 양호한 결과(%)는 중재군에서 더 유의하게 높았으나 사망률은 군간 유의한 차이가 없었다. 1편(De 등, 2004)에서 보고된 뇌 병변 크기는 군간 유의한 차이가 없었고 뇌혈류 개선 및 중환자실 재원기간을 보고한 문헌은 없었다. 

셋째, 뇌출혈(HS) 환자 대상으로 한 2편에서 장기 시점의 신경학적 결과와 사망률은 보고되지 않았다. 1편(Yang 등, 2022)에서 뇌혈류 지표를 보고하였으며, 냉각이 끝난 직후 ICP는 치료적 저체온요법을 받은 환자군에서 유의하게 더 낮았다.

효과성 결과를 요약하면, 외상성 뇌손상(TBI) 환자의 경우 장기 시점의 양호한 결과(%)가 정상체온군에 비해 유의하게 높았으며, 장기 사망률도 중재군에서 유의하게 더 낮았다. 또한 허혈성 뇌졸중(IS) 환자 대상으로 6개월 시점의 양호한 결과(%)는 중재군에서 더 높은 것으로 확인하였다. 뇌출혈(HS) 환자의 경우, 총 2개 연구 중 1편(Yang 등, 2022)에서 냉각 종료 직후 ICP는 중재군에서 유의하게 더 낮았으며, 신경학적 기능 및 사망률에 관한 장기 결과를 보고한 문헌은 없었다. 소위원회에서는 뇌출혈(HS) 환자 대상에서 상대적으로 근거가 불충분하나, 결과의 방향성이 외상성 뇌손상(TBI) 및 허혈 뇌졸중(IS)과 일치하므로 ICP 상승을 완화하는 목적으로써 저체온요법의 효과는 세 질환에서 차이가 없다는 의견이었다. 이에, 외상성 뇌손상, 허혈 뇌졸중, 뇌출혈 후 급성기 환자 대상에서 치료적 저체온요법은 신경학적 기능 개선, 사망률 감소에 있어 일관되게 유의한 결과가 확인되어 효과적인 기술로 판단하였다. 

결론 및 제언

소위원회는 동 평가 결과에 근거하여 다음과 같이 결론 및 의견을 제언하였다. 

치료적 저체온요법은 외상성 뇌손상, 허혈 뇌졸중, 뇌출혈 환자 대상으로 수행 시 장기 시점의 신경학적 기능 개선, 사망률 감소에 있어 유의한 결과가 확인되어 효과적인 기술로 판단하였다. 다만, 대상 환자가 모두 위중증 상태임을 고려하여 세심한 주의와 관찰하에 수행할 필요가 있으며, 부작용이 발생하는 상황에 적절히 대처한다면 안전성은 수용가능한 수준이라는 의견이었다.

2024년 제2차 의료기술재평가위원회(2024.2.16.)는 소위원회 결론 및 분과 의견에 근거하여 의료기술재평가사업 관리지침 제4조제10항에 의거 “치료적 저체온요법”에 대해 다음과 같이 심의하였다. 

의료기술재평가위원회는 임상적 안전성과 효과성의 근거 및 그 외 평가항목을 종합적으로 고려하였을 때, 치료적 저체온요법의 뇌압 상승 완화 및 신경학적 증상 개선 효과가 확인되어 국내 임상 상황에서 표준치료로 개선효과가 없는 중증 두부 손상 환자 대상으로 치료적 저체온요법의 사용을 ‘권고함’으로 결정하였다. 

주요어

외상성 뇌손상, 뇌졸중, 치료적 저체온요법, 안전성, 효과성

Traumatic Brain Injury, Stroke, Therapeutic Hypothermia, Safety, Effectiveness

※ 최종 보고서는 2024년 6월에 홈페이지를 통해 공개될 예정임