평가배경 및 목적

한국보건의료연구원은 기존 신의료기술평가 완료 항목에 대한 재평가 사업을 수행하고 있다. 이 중 폴리믹신 B 고정화 섬유를 이용한 혈액관류요법은 패혈증 또는 패혈증 쇼크 환자를 대상으로 혈중 내독소를 제거하기 위해 폴리믹신 B 고정화 섬유를 이용한 체외 직접 혈액관류요법이다. 최근 예비급여로 전환된 본 기술은 패혈증 또는 패혈증 쇼크 환자에서 통상적 치료에 추가하여 시행되는 보조치료로 비급여(보험분류번호: 조-801) 행위로 사용되고 있었으나, 해당 기술 관련 임상적 근거가 충분치 않고, 중증환자에게 고가의 진료비용이 부담되는 점을 고려하여 ‘선별급여 본인부담률 90%’ 로 변경 고시된바 있다(보건복지부 고시 2019-102호, 2019.6.5. 시행일:’19.7.1.).

이에 건강보험심사평가원 예비급여부에서는 ‘폴리믹신 B 고정화 섬유를 이용한 혈액관류요법(분류번호: 자-709)’의 안전성·유효성에 대한 평가의 필요성이 제기되어 평가를 의뢰하였다. 그러므로 본 평가에서는 전문적·심층적 검토를 통해 임상적 안전성 및 유효성을 확인하고 적합성 평가의 근거 제공을 위하여 평가 업데이트를 수행하고자 한다. 

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평가 결과

사전에 논의된 프로토콜에 따라 기평가 이후 2020년 2월 24일까지 국내·외 데이터베이스를 검색한 결과, 본 평가에서는 최종 선정된 문헌이 없으므로 기 평가(2019)에서 최종 선택된 문헌(국외 4편)으로 소위원회 검토를 통해 평가하였다. 선택된 4편의 안전성 및 유효성 결과를 정리하면 다음과 같다.

폴리믹신 B 고정화 섬유를 이용한 혈액관류요법의 안전성은 시술관련 합병증 또는 부작용으로 중대한 이상반응 혹은 심각한 이상반응을 지표로 평가하였다.

동 기술의 안전성은 총 2편의 문헌으로 평가하였으며, 1편(Dellinger et al., 2018)의 연구에서는 중대한 이상반응을 보고하였고, 다른 1편(Payen et al., 2015)의 연구에서는 심각한 이상반응을 보고하였다. 

Dellinger 등(2018)의 연구에서는 전체 중대한 이상반응의 발생 수와 5건 이상 보고된 중대한 이상반응의 세부 항목을 보고하였는데, 전체 중대한 이상반응은 폴리믹신 B고정화 섬유를 이용한 혈액관류요법군과 통상적 치료군 각각 138건(65.1%), 126건(57.3%)으로 보고되었고, 5건 이상 보고된 중대한 이상반응은 발생 빈도순으로 패혈증 악화, 패혈증 쇼크 악화, 다발성 장기부전 악화, 심정지/심호흡 정지, 호흡 부전, 혈소판 감소증, 급성 신장 손상, 정맥색전증 및 정맥가스색전증 등이였다고 보고하였다. 이 중 폴리믹신 B 고정화 섬유 혈액관류요법과 직접적 관련이 있는 중대한 이상반응으로는 정맥색전증 및 정맥가스색전증을 보고하였다. 

Payen 등(2015)의 연구에서는 심각한 이상반응을 보고하였는데, PMX-DHP군과 통상적 치료군 각각 6명(5.0%), 3명(2.7%)으로 보고하였고, 문헌에서는 심각한 이상반응과는 별개로 출혈과 관련한 심각한 이상반응을 보고하였다. 

폴리믹신 B 고정화 섬유를 이용한 혈액관류요법의 유효성은 사망률(28일, 90일, 그 외 시점의 사망률), 임상증상(평균 동맥압, 혈관 수축제 용량, 동맥산소부분압/흡기산소분획비), 내독소 수준의 지표에 대해 평가하였다. 

폴리믹신 B 고정화 섬유를 이용한 혈액관류요법의 유효성을 평가하기 위한 사망률 중 전체 28일 시점의 사망률은 선택된 4편의 메타분석 결과, PMX-DHP군과 통상적 치료군 간에 유의한 차이가 없었다(RR 1.07, 95％ CI 0.81 ~ 1.41, p=0.63, I²=41%).

전체 90일 시점의 사망률은 총 2편의 문헌을 통해 평가하였다. 2편의 메타분석 결과, PMX-DHP군과 통상적 치료군 간에 통계적으로 유의한 차이가 없었다(RR 1.15, 95％ CI 0.89 ~ 1.49, p=0.28, I²=30%).

폴리믹신 B 고정화 섬유를 이용한 혈액관류요법의 유효성을 평가하기 위한 임상증상은 평균 동맥압, 혈관 수축제 용량, 동맥산소부분압/흡기산소분획비의 지표로 평가하였다. 

평균 동맥압이 보고된 2편의 연구 중 1편에서 군 간 비교를 통해 폴리믹신 B고정화 섬유를 이용한 혈액관류요법군이 통상적 치료군보다 평균 동맥압이 증가하였음을 보고하였고, 다른 1편에서는 중재 전·후 비교를 통해 폴리믹신 B고정화 섬유를 이용한 혈액관류요법군이 중재 전보다 중재 후에 평균 동맥압이 상승되었음을 보고하였다. 

혈관수축제용량은 총 2편을 통해 평가하였다. 1편의 연구에서 PMX-DHP군과 통상적 치료군의 군간 비교와 중재 전·후 비교를 평가하였는데 두 비교 모두 유의미한 감소를 확인 할 수 없었다. 다른 1편에서 군간 비교는 보고되지 않았고, PMX-DHP군에서 중재 전보다 중재 후에 유의미하게 감소하였다고 보고하였다. 

동맥산소부분압/흡기산소분획비는 평가된 2편의 연구 중 1편에서 PMX-DHP군이 중재 전보다 중재 후에 유의하게 증가하였다고 보고하였고, 다른 한편에서는 전·후 변화량에서 PMX-DHP군과 통상적 치료군 간의 차이가 나타나지 않았음을 보고하였다. 

내독소 수준을 평가한 2편의 문헌에서는 PMX-DHP군과 통상적 치료군의 군간 비교와 중재 전·후 비교 시 통계적 유의성은 없었다고 보고하였다. 

결론 및 제언

본 평가에서는 그람음성균에 의한 패혈증 또는 패혈증 쇼크 환자를 대상으로 폴리믹신 B 고정화 섬유를 이용한 혈액관류요법의 안전성 및 유효성 결과를 제시하였다. 

체계적 문헌고찰 결과, 동 기술의 안전성은 2편에서 보고된 중대한 이상반응으로 평가하였다. 중대한 이상반응은 PMX-DHP군과 통상적 치료군 모두에서 발생하였으나 본 기기와 직접적인 관련이 있는 중대한 이상반응은 정맥색전증 및 정맥가스색전증 2건이 보고되었다. 동 기술의 유효성은 4편의 연구를 통해 평가한 결과, PMX-DHP군에서 평균 동맥압의 향상을 보고하였고, 28일 시점 사망률, 90일 시점 사망률 및 내독소 수준은 감소시키지 못하였다. 또한 혈관 수축제 용량과 동맥산소부분압/흡기산소분획비는 2편의 연구 중 1편에서 효과를 보고하였다. 

본 연구는 무작위배정 임상시험연구를 활용하여 평가하였는데, 소위원회에서는 본 평가에 포함된 전체 대상자수 804명의 표본크기(Sample Size)는 임상적 효과를 발견하기에 작은 표본크기 일 수 있으나, 패혈증 관련 연구는 패혈증의 임상적 특성상 대규모 단위의 무작위 대조군 비교연구를 진행하기가 어려운 실정을 감안하면 의미 있는 결과라는 의견이였다.

폴리믹신 B 고정화 섬유를 이용한 혈액관류요법 평가 소위원회는 현재 평가 결과에 근거하여 다음과 같이 제언하였다.

폴리믹신 B 고정화 섬유를 이용한 혈액관류요법기술의 안전성은 직접적인 관련성이 있는 합병증이 거의 보고되지 않아 안전성에 문제가 없는 기술이며, 유효성 측면에서는  PMX-DHP군의 평균 동맥압 향상을 보고 하였으나, 가장 중요한 변수인 모든 시점 및 하위군 분석에서 보고된 사망률에 차이가 없었으므로 유효하지 않은 기술로 판단하였다. 이에 그람음성균에 의한 패혈증 또는 패혈증 쇼크환자에 적용한 폴리믹신 B 고정화 섬유를 이용한 혈액관류요법은 보조치료로 적합하지 않는 기술로 판단하였다. 

의료기술재평가위원회는 ‘폴리믹신 B 고정화 섬유를 이용한 혈액관류요법’에 대해 소위원회의 검토결과에 근거하여 다음과 같이 심의하였다(2020. 07. 10.). 

폴리믹신 B 고정화 섬유를 이용한 혈액관류요법기술의 안전성을 보고한 문헌을 확인한 결과, 직접적인 관련성이 있는 합병증이 거의 보고되지 않아 안전성에 문제가 없는 기술로 판단되나, 유효성을 보고한 문헌을 확인한 결과, 가장 중요한 변수인 사망률이 모든 시점 및 하위군 분석에서 유의한 차이가 없었으므로 유효하지 않은 기술로 판단하였다.

이에 의료기술재평가위원회는 패혈증 혹은 패혈증 쇼크 환자에서 폴리믹신 B 고정화 섬유를 이용한 혈액관류요법을 권고하지 않는(권고등급 II) 것으로 심의하였다. 

주요어

패혈증, 패혈증 쇼크, 폴리믹신 B 고정화 섬유, 혈액관류요법

Background and Purposes

The Korea National Evidence-based Healthcare Collaborating Agency (NECA) runs a program to reassess the items that underwent Innovative Health Technology Assessment, including hemoperfusion with polymyxin B-immobilized fiber column. Hemoperfusion with polymyxin B-immobilized fiber column is a direct extracorporeal hemoperfusion technique that uses a polymyxin-B-immobilized fiber column to eliminate endotoxin from the blood of patients with sepsis or septic shock. As an adjuvant to conventional treatment for patients with sepsis or septic shock, the technology was on the no-coverage list (classification ID: Jo-801). Recently, however, its coverage status was changed to preliminary coverage. Considering that clinical evidence is insufficient and patients with severe conditions are burdened with high treatment costs, the technology's coverage status was changed to "preliminary coverage with an out-of-pocket rate of 90% (the Ministry of Health and Welfare Notification 2019-102, June 5, 2019. Date of enforcement: July 1, 2019).

Accordingly, as the need to reassess the safety and effectiveness of hemoperfusion with polymyxin B-immobilized fiber column (classification ID: Ja-709) arose, the Health Insurance Review & Assessment (HIRA) Preliminary Coverage Office requested NECA to perform a reassessment. Hence, this study was conducted to update the previous assessment by conducting an in-depth review by experts to confirm the clinical safety and effectiveness of the technology and provide evidence regarding appropriateness assessment.

Committee Operation

A subcommittee composed of 7 members held 3 meetings over 8 months between October 14, 2019, and June 10, 2020, to assess the safety and effectiveness of Hemoperfusion With Polymyxin B-immobilized Fiber Column.

During the 7th Health Technology Reassessment Committee meeting (July 10, 2020), a final review of the results of the safety and effectiveness assessment was performed.

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Results

Following the predetermined protocol, the articles published after the previous assessment but before or on February 24, 2020, were searched using the domestic and foreign databases, but no articles were extracted. Thus, the articles finally selected in the previous assessment in 2019 (4 foreign articles) were examined after a review by the subcommittee. The safety and effectiveness outcomes presented in the 4 articles are summarized as follows.

The safety of hemoperfusion with polymyxin-B-immobilized fiber column was evaluated based on procedure-related complications, serious adverse events (SAE), and severe adverse event.

The safety of PMX-DHP was reported in 2 articles. One of them (Dellinger et al., 2018) reported SAEs and the other (Payen et al., 2015) reported severe adverse event.

Dellinger et al. (2018) reported the number of all reported SAEs and the details of SAEs reported in 5 or more cases. The total number of cases with SAEs was 138 (65.1%) in the group of patients treated with hemoperfusion with polymyxin-B-immobilized fiber column (hereafter, PMX-DHP group) and 126 (57.3%) in the group of patients treated with conventional therapy (hereafter, conventional group). The following SAEs, sorted by descending order, were reported in 5 or more cases: worsening of sepsis, worsening of septic shock, worsening of multiple organ failure, cardiac arrest/cardiorespiratory failure, respiratory failure, thrombocytopenia, acute kidney injury, venous thromboembolism, and venous air embolism. Of these SAEs, venous thromboembolism and venous air embolism were directly related to hemoperfusion with polymyxin-B-immobilized fiber column.

Payen et al. (2015) reported that the number of severe adverse event was 6 (5.0%) and 3 (2.7%) in the PMX-DHP and conventional groups, respectively. Additionally, bleeding-related severe adverse event was separately reported.

The effectiveness of hemoperfusion with polymyxin-B-immobilized fiber column was evaluated based on the mortality rate (day 28, day 90, and additional points in time), clinical symptoms (mean arterial pressure, inotropic score, and PO₂/FiO₂), and the endotoxin level (EAA).

To evaluate the effectiveness of hemoperfusion with polymyxin-B-immobilized fiber column using the day 28 mortality rate, a meta-analysis of the 4 articles was performed. The result showed that the difference between the PMX-DHP and conventional groups was not significant (RR 1.07, 95％ CI 0.81 ~ 1.41, p=0.63, I²=41%).

Day 90 mortality rate was evaluated using 2 articles. A meta-analysis of the articles showed, again, that the difference between the PMX-DHP and conventional groups was not significant (RR 1.15, 95％ CI 0.89 ~ 1.49, p=0.28, I²=30%).

The clinical symptoms used to evaluate the effectiveness of hemoperfusion with polymyxin-B-immobilized fiber column included mean arterial pressure, inotropic score, and PO₂/FiO₂.

One of 2 articles reporting on the inter-group difference in the mean arterial pressure showed that the mean arterial pressure increased in the PMX-DHP group compared with the conventional group. The other article compared the pre- and post-intervention mean arterial pressures and found that the mean arterial pressure increased after the intervention in the PMX-DHP group.

The inotropic score was examined in 2 articles. One of the articles compared the scores for the groups as well as before and after the intervention and did not find a significant reduction in either comparison. The other article did not report the inter-group difference but reported that in the PMX-DHP group, the inotropic score significantly decreased after the intervention.

PO₂/FiO₂ was reported in 2 articles. In one of them, the ratio significantly increased after the intervention in the PMX-DHP group. The other article reported that the PMX-DHP and conventional groups did not show different pre-post changes in the PO₂/FiO₂ ratio.

Two articles that examined EAA reported that the outcomes of the group comparison and the pre- and post-intervention comparison were not statistically significant.

Conclusion and Suggestions

In this study, the safety and effectiveness of hemoperfusion with polymyxin-B-immobilized fiber column in patients with sepsis caused by gram-negative bacteria or septic shock were assessed.

In the systematic review, the safety of the said technology was evaluated based on the SAEs reported in 2 articles. SAEs occurred in the PMX-DHP group as well as the conventional group, but only 2 cases of SAEs directly related to the device under current review (venous thromboembolism and venous air embolism) were reported. The effectiveness of the said technology was evaluated in 4 articles. It was found that the mean arterial pressure improved on the PMX-DHP group, but the day 28 and day 90 mortality rates and the EAA did not decrease. The effects on the inotropic score and PO₂/FiO₂ were reported in only 1 of the articles.

In this study, the safety and effectiveness assessment was based on RCTs. The subcommittee expressed that the overall sample size (n=804) in the study could be considered too small to uncover clinical effects; nevertheless, they considered that the results were meaningful because it is difficult to perform a large-scale RCT for sepsis given its clinical features.

Based on the results of the assessment of hemoperfusion with polymyxin-B-immobilized fiber column, the subcommittee stated the following.

Complications directly related to hemoperfusion with polymyxin-B-immobilized fiber column have rarely been reported, and the technology has few safety issues. Regarding effectiveness, it has been reported that the mean arterial pressure improved in the PMX-DHP group, but the most important outcome variable, mortality rate, did not show improvement at any of the tested time points and during the subgroup analysis. Hence, the technology is not considered effective. Accordingly, the subcommittee determined that hemoperfusion with polymyxin-B-immobilized fiber column is not appropriate as adjuvant therapy for patients with sepsis caused by gram-negative bacteria or septic shock.

Based on the subcommittee's review, the Health Technology Reassessment Committee assesses "Hemoperfusion with Polymyxin-B-immobilized Fiber Column," as follows (July 10, 2020).

Based on the review of the literature on the safety of hemoperfusion with polymyxin-B-immobilized fiber column, complications directly related to the technology have rarely been reported. Thus, it is determined that safety may not be an issue. However, based on the review of the literature regarding effectiveness, it is determined that the technology is not effective, because mortality rate, the most important outcome variable, did not improve at any of the tested time points or during the subgroup analysis.

Accordingly, the Health Technology Reassessment Committee does not recommend hemoperfusion with polymyxin-B-immobilized fiber column in patients with sepsis or septic shock (Grade of recommendation - II).

Keywords

Sepsis, Septic shock, Polymyxin B-immobilized fiber column, Hemoperfusion

요약문 ⅰ

Ⅰ. 서론 1

   1. 평가배경 1

   2. 의료기술 개요 및 현황 2

     2.1. 폴리믹신 B 고정화 섬유를 이용한 혈액관류요법 개요 2

     2.2. 패혈증과 패혈증 쇼크   5

     2.3. 국내·외 급여현황   9

     2.4. 국내 의료 이용 현황 11

     2.5. 국내·외 임상진료지침   12

     2.6. 체계적 문헌고찰 연구 현황 13

Ⅱ. 평가방법   15

   1. 업데이트 체계적 문헌고찰   15

     1.1. 개요   15

     1.2. PICO-T(timing) S(study design) 15

     1.3. 문헌검색   16

     1.4. 문헌선정   17

     1.5. 비뚤림 위험 평가   18

     1.6. 자료추출 19

     1.7. 자료합성 19

     1.8. 근거수준 평가 19

     1.9. 권고결정 20

Ⅲ. 평가결과   21

   1. 문헌선정 결과 21

     1.1. 문헌선정 개요   21

     1.2. 선택문헌 특성   22

     1.3. 비뚤림 위험 평가 결과   24

   2. 분석결과   26

     2.1. 안전성   26

     2.2. 유효성   28

     2.3. 추가검토   38

     2.4. GRADE 근거평가   38

Ⅳ. 요약 및 결론   40

   1. 요약   40

     1.1. 안전성   41

     1.2. 유효성   41

   2. 결론   42

Ⅴ. 참고문헌 45

Ⅵ. 부록    49

   1. 의료기술재평가위원회   49

   2. 소위원회   50

   3. 문헌검색전략   51

   4. 기평가(2019) 문헌선정 흐름도   55

   5. 최종 선택문헌 목록   56

   6. 배제문헌 목록   57

   7. 기평가(2019)의 배제문헌 목록   65

   8. 본 평가에서 연구유형으로 인해 배제된 문헌 특성   73