평가배경

체외 간 지지요법 [MARS 이용]은 간부전 환자를 대상으로 MARS (Molecular Absorbents Recirculating System)를 이용하여 간 기능이 자연 회복되거나, 이식이 가능할 때까지 환자의 상태를 호전 혹은 유지시키고자 시행하는 기술이다.

동 기술은 기존에 비급여 행위(조-842)로 사용되었으며, 2019년 7월 1일부터는 해당 기술 관련 임상적 근거가 충분치 않고, 중증 환자에게 고가의 진료비용이 부담되는 점을 고려하여 선별급여 90% (자-729)로 적용되고 있다. 이에 체외 간 지지요법 [MARS 이용]의 안전성 및 유효성에 대한 평가 및 관리 필요성이 제기되어 건강보험심사평가원에서 한국보건의료연구원에 재평가를 의뢰하였다(2019.8.14.). 이에 재평가 사업의 일환으로 체외 간 지지요법 [MARS 이용]의 안전성 및 유효성을 평가하였다. 

위원회 운영

총 7인으로 구성된 소위원회는 2019년 12월 10일부터 2020년 6월 15일까지 7개월간 총 4회의 소위원회 운영을 통해 문헌적 근거에 따라 동 기술의 안전성 및 유효성을 평가하였다. 2020년 제7차 의료기술재평가위원회(2020.7.10.)에서 소위원회의 안전성 및 유효성 평가결과에 대해 최종 심의하였다. 

평가 목적 및 방법

본 평가에서는 간부전 환자(급성 간부전, 만성 간질환에서의 급성 간부전)에서 체외 간 지지요법 [MARS 이용]이 안전하고, 유효한지 여부를 체계적 문헌고찰을 통해 평가하였다. 모든 평가방법은 “체외 간 지지요법 [MARS 이용] 소위원회(이하 ‘소위원회’라 한다)”의 심의를 거쳐 확정하였다.

체계적 문헌고찰은 핵심질문을 토대로 국외 3개, 국내 5개 데이터베이스에서 검색하였으며, 문헌 선정과정은 문헌선택 및 배제기준에 따라 세 명의 검토자가 독립적으로 수행하고, 의견의 불일치가 있는 경우에는 전체 연구진 논의를 통해 최종 논문을 결정하였다. 문헌의 비뚤림 위험 평가는 Cochrane의 Risk of Bias를 사용하여 평가하였으며, 최종 선택된 문헌을 대상으로 세 명의 검토자가 독립적으로 평가를 실시하였으며, 의견이 일치되지 않는 경우 전체 연구진 논의를 통해 일치된 결과를 도출하였다. 자료분석은 정량적 분석과 정성적 분석을 적용하였다. 본 평가에서 수행한 체계적 문헌고찰 결과는 GRADE 방법을 이용하여 근거수준을 평가하고, 평가결과를 토대로 권고등급을 결정하였다.

평가 결과

본 평가에 최종 선택된 문헌은 중재군(MARS 치료)과 비교군(표준치료)을 비교한 무작위배정 비교임상연구(RCT) 6편으로, 포함된 연구대상자 수는 405명이었다. 적응증별로 살펴보면, 기저 만성 간질환의 급성 악화인 acute-on-chronic liver failure (ACLF)를 대상으로 한 연구가 5편, 급성 간부전(acute liver failure, ALF)을 대상으로 한 연구가 1편이었다. 안전성 및 유효성의 결과를 정리하면 다음과 같다.

체외 간 지지요법 [MARS 이용]의 안전성은 시술 관련 부작용 및 합병증으로 평가하였다. 연구마다 제시하고 있는 안전성 지표의 분류 및 보고형식이 다양하여 양적 합성이 불가능하였으며, 개별 연구에서 제시한 것을 질적으로 기술하였다. 

시술 관련 부작용 및 합병증을 보고한 연구는 총 4편으로, 부작용 및 중증 부작용 관련 지표에 있어 MARS군과 표준치료법(standard medical treatment, SMT)군 간 통계적 유의성을 제시한 연구 2편에서 모든 안전성 지표에 대해 두 군 간 차이가 통계적으로 유의하지 않은 것으로 보고하였다(Bañares et al., 2013; Saliba et al., 2013). 또한, 다른 2편의 연구(Hassanein et al., 2007; Heemann et al., 2002)에서도 통계적 유의성은 제시하지 않았으나, 소위원회에서는 MARS 관련 부작용에 대해 검토한 결과 수용 가능한 수준이라고 평가하였다. 

체외 간 지지요법 [MARS 이용]의 유효성은 사망률(단기/장기), 비이식 생존율, 간이식까지 생존, 간성 뇌증으로 평가하였다.

단기 사망률을 보고한 연구는 총 4편으로, 모두 ACLF 환자 대상 연구이었다. 메타분석 결과, 단기 사망률에 있어 MARS군과 SMT군 간에 통계적으로 유의한 차이는 확인되지 않았다(RR 0.85; 95% CI 0.62, 1.16; I2=15%).

장기 사망률을 보고한 연구는 총 5편으로, ACLF 환자 대상 연구가 4편, ALF 환자 대상 연구가 1편이었다. 장기 사망률에 대한 메타분석 결과, MARS군과 SMT군 간에 통계적으로 유의한 차이는 확인되지 않았다(RR 0.89; 95% CI 0.74, 1.08; I2=0%).

비이식 생존율(transplantation-free survival)을 보고한 연구는 총 2편으로, ACLF 환자 대상 연구가 1편, ALF 환자 대상 연구가 1편이었다. 비이식 생존율에 대한 메타분석 결과, MARS군과 SMT군 간에 통계적으로 유의한 차이는 확인되지 않았다(RR 1.10; 95% CI 0.92, 1.32; I2=0%).

간이식까지 생존(bridging to liver transplantation) 관련 결과를 보고한 연구는 확인되지 않았다.

간성 뇌증(hepatic encephalopathy) 관련 결과를 보고한 연구는 총 4편으로 모두 ACLF 환자 대상 연구로, ALF 환자 대상 연구에서는 간성 뇌증 향상 관련 결과를 보고하지 않았다. 간성 뇌증에 대한 메타분석 결과, MARS군이 SMT군에 비해 간성 뇌증 등급이 개선된 환자가 유의하게 많았고(RR 0.60; 95% CI 0.41, 0.86), 포함된 연구 간 이질성은 낮았다(I2=0%).

결론 및 제언

본 평가에서는 현재 문헌에 근거하여 간부전 환자를 대상으로 시행되는 체외 간 지지요법 [MARS 이용]의 안전성 및 유효성 결과를 다음과 같이 제시하였다. 

체외 간 지지요법 [MARS 이용]의 안전성은 수용 가능한 수준이라고 판단하였으며, 유효성은 표준치료법과 비교 시 사망률(단기/장기), 비이식 생존율에서 효과 차이가 없었으나, 간성 뇌증 개선에 유의한 효과가 있는 것으로 확인되었다. 

현재 간부전 환자의 유일한 치료방법은 간이식이나, 기증자 부족 문제 및 간부전 환자의 병세가 매우 급격하게 진행하여 간이식을 받을 수 있는 적합한 시간이 제한적이기 때문에 간이식의 괄목할 만한 기술발전에도 불구하고 아직 많은 환자는 간부전으로 사망한다. 이에 소위원회에서는 간이식 외에 간의 기능을 대체하기 위해 사용되는 체외 간 지지요법 [MARS 이용]은 사용 목적 상 대체기술이 없는 의료기술로 임상에서 의료진의 판단 하에 간부전 환자의 치료방법 중 하나로 사용이 가능해야 한다는 의견을 제시하였다. 또한, 급성 간부전은 질환의 중증도가 높고, 다른 간질환에 비해서 발생 빈도가 낮아 무작위배정 비교임상연구를 수행하기 어려운 질환으로, 단기간 내에 추가적인 근거를 확보하기 어려운 상황이라는 의견이었다. 

따라서 소위원회는 체외 간 지지요법 [MARS 이용]의 유효성 및 안전성에 대한 현재의 문헌적 근거는 부족한 상황이기는 하나, 간부전 환자에게 치료를 위한 옵션을 제공하는 측면에서 임상적 의미가 있어, 간부전 환자를 대상으로 간 기능이 자연 회복되거나, 이식이 가능할 때까지 환자의 상태를 호전 혹은 유지시키고자 시행하는 시술로 안전성은 수용 가능한 수준이며, 표준치료법과 비교 시 사망률 감소 등에 있어 효과의 차이는 없으나, 간성 뇌증 개선에 있어 제한적으로 효과가 있는 기술로 평가하였다.

의료기술재평가위원회는 ‘체외 간 지지요법 [MARS 이용]’에 대해 소위원회의 검토결과에 근거하여 다음과 같이 심의하였다(2020.07.10.). 

체외 간 지지요법 [MARS 이용]은 안전성은 수용 가능한 수준이며, 표준치료법과 비교 시 사망률 감소 등에 있어 효과의 차이는 없으나, 간성 뇌증 개선에 있어 제한적으로 효과가 있는 기술로, 안전성 및 유효성에 대한 현재의 문헌적 근거는 부족한 상황이기는 하나, 간부전 환자에게 치료를 위한 옵션을 제공하는 측면에서 임상적 의의가 있다.

이에 의료기술재평가위원회는 간부전 환자에서 간성 뇌증 상태 개선에 제한적으로 효과가 확인되어 체외 간 지지요법 [MARS]을 권고함(권고등급 Ⅰ-b)으로 심의하였다.

Background

Extracorporeal liver support therapy [using MARS] is a molecular absorbents recirculating system (MARS)-based technology used to improve or maintain the patient status in case of a liver failure until liver functioning naturally recovers or the patients can receive liver transplant.

The said technology had not been covered by the national health insurance (Jo-842), but since July 1, 2019, a preliminary coverage of 90% (Ja-729) has been applied to the technology, given that the clinical evidence is insufficient, and severe patients have a burden of high treatment costs. Hence, the needs for the assessment and management of the safety and effectiveness of extracorporeal liver support therapy [using MARS] arose, and the National Health Insurance Review & Assessment Service (HIRA) requested the Korea National Evidence-based Healthcare Collaborating Agency (NECA) to reassess the health technology (August 14, 2019). Accordingly, the NECA assessed the safety and effectiveness of extracorporeal liver support therapy [using MARS] as part of the Health Technology Reassessment Program,

Committee operation

A subcommittee of 7 members held a total of 4 meetings over 7 months between December 10, 2019, and June 15, 2020, to assess the safety and effectiveness of the technology based on evidence in the literature. During the 7th Health Technology Reassessment Committee meeting (July 10, 2020), a final review was performed on the results of the safety and effectiveness assessment by the subcommittee.

Purposes and Methods

A systematic review was performed to assess the safety and effectiveness of extracorporeal liver support therapy [using MARS] for liver failure patients (acute liver failure, and acute liver failure in patients with chronic liver disease). A final decision on all specific methods of assessment was made through a review by the "Extracorporeal Liver Support Therapy [Using MARS] Subcommittee" (hereafter, the subcommittee).

For the systematic review, using 5 domestic and 3 foreign databases were searched for literature relevant to the core question. Three reviewers independently selected the articles based on the inclusion and exclusion criteria; they resolved any disagreements through discussion. Three reviewers independently evaluated the risk for bias in the finally selected articles using the Cochrane risk-of-bias tool. All disagreements were resolved by discussion among all subcommittee members. Both qualitative and quantitative analyses of data were conducted. Based on the results of the systematic review, the level of evidence was evaluated using GRADE, and the grade of recommendation was determined based on the assessment results.

Results

Six articles were finally selected for systematic review, all of which were randomized controlled clinical trials that compared intervention (MARS treatment) and comparison (standard medical treatment, SMT) groups. The total number of subjects for all the articles was 405. Five articles focused on acute-on-chronic liver failure (ACLF), which is an acute exacerbation of the chronic underlying liver disease, and 1 article focused on acute liver failure (ALF). A summary of safety and effectiveness outcomes is presented below.

The safety of extracorporeal liver support therapy [using MARS] was assessed by examining the procedure-related adverse events and complications. It was not possible to perform quantitative synthesis because the classification of safety indices and the reporting format varied across the articles. Hence, the findings presented in each of the articles were qualitatively reviewed.

A total of 4 articles reported procedure-related adverse events and complications. Two of them reported a statistically significant difference between the total and severe adverse effects in the MARS and SMT groups, but the inter-group difference was not significant for any of the safety indices (Banares et al., 2013; Saliba et al., 2013). The other 2 articles (Hassanein et al., 2007; Heemann et al., 2002) did not indicate whether there was statistical significance. Based on a review of the results regarding MARS-related adverse events, however, the subcommittee determined that they were at an acceptable level.

The effectiveness of extracorporeal liver support therapy [Using MARS] was assessed by evaluating mortality (short- and long-term), transplantation-free survival, bridging to liver transplantation, and hepatic encephalopathy.

Four articles reported the short-term mortality rate; all were ACLF cases. A meta-analysis showed that the short-term mortality rate did not differ significantly in the MARS and SMT groups (RR 0.85; 95% CI 0.62, 1.16; I²=15%).

Five articles reported the long-term mortality rate. Four of them focused on ACLF patients, and 1 focused on ALF patients. In the meta-analysis of long-term mortality, the difference between the MARS and SMT groups was not statistically significant (RR 0.89; 95% CI 0.74, 1.08; I²=0%).

Transplantation-free survival was reported in 2 articles: one focused on ACLF patients and another focused on ALF patients. According to the meta-analysis of transplantation-free survival, the difference between the MARS and SMT groups was not statistically significant (RR 1.10; 95% CI 0.92, 1.32; I²=0%).

None of the articles reported the outcomes of bridging to liver transplantation.

Four articles reported hepatic encephalopathy, and all the patients had ACLF.  Hepatic encephalopathy in ALF patients was not reported in any of the articles. The meta-analysis on hepatic encephalopathy showed that the grade of hepatic encephalopathy improved significantly in more patients in the MARS group than in the SMP group (RR 0.60; 95% CI 0.41, 0.86). The heterogeneity of the articles included in the meta-analysis was low (I²=0%).

Conclusion and Suggestions

Based on the evidence currently available in the literature, the subcommittee presented the following results for the safety and effectiveness assessment of extracorporeal liver support therapy [using MARS] in liver failure patients.

The safety of Extracorporeal liver support therapy [using MARS] is determined to be acceptable. Regarding effectiveness, extracorporeal liver support therapy [using MARS] is not different from SMT based on mortality (short- and long-term) or transplantation-free survival, but it is significantly more effective in improving hepatic encephalopathy.

Currently, liver transplantation is the only treatment available for liver failure patients. Despite the remarkable advancement in liver transplant technology, however, several patients die of liver failure because of the lack of donors and the limited time window for patients to receive the transplant due to rapid disease progression. Accordingly, the subcommittee expressed that extracorporeal liver support therapy [using MAS], a technology used to replace liver function, should be available as an option for physicians to use in treating liver failure patients since there is no alternative in practice. In addition, they stated that it is difficult to conduct a randomized controlled clinical trial of liver failure, because it is a severe disease that occurs less frequently compared with other liver diseases and additional evidence cannot be obtained over a short period.

Accordingly, the subcommittee made the following assessments. Although current evidence in the literature on the safety and effectiveness of extracorporeal liver support therapy [using MARS] is not sufficient, the technology has clinical significance in that it provides liver failure patients with a treatment option. As a procedure utilized until liver functioning naturally recovers or the patient’s condition is improved or maintained so that liver transplantation can be performed, the technology's safety is acceptable. In reducing mortality, the effectiveness of the technology is not different from that of SMD, but it can improve hepatic encephalopathy.

Based on the subcommittee's review, the Health Technology Reassessment Committee assessed the "Extracorporeal Liver Support Therapy [Using MARS]," as follows (July 10, 2020).

The safety of extracorporeal liver support therapy [using MARS] is acceptable. The effectiveness of the technology is not different from that of SMT in reducing mortality, but it is somewhat effective in improving hepatic encephalopathy. Although there is insufficient evidence in the literature on its safety and effectiveness, the technology has clinical significance in that it provides a treatment option to liver failure patients.

Accordingly, the Health Technology Reassessment Committee recommends extracorporeal liver support therapy [using MARS] because it is confirmed to be somewhat effective in improving hepatic encephalopathy in liver failure patients (Grade of recommendation: I-b).

Keywords: extracorporeal liver support therapy, bioartificial liver, acute liver failure, acute-on-chronic liver failure, liver transplantation

요약문 ⅰ

Ⅰ. 서론 1

  1. 평가배경 1

  2. 의료기술의 개요 및 현황 2

  3. 질병의 특성 및 현존하는 의료기술 10

  4. 체외 간 지지요법에 대한 선행 연구 13

Ⅱ. 평가방법 28

  1. 체계적 문헌고찰 28

Ⅲ. 평가결과 33

  1. 문헌선정 결과 33

  2. 분석 결과 40

  3. GRADE 근거수준 평가 49

Ⅳ. 요약 및 결론 50

  1. 평가 요약 50

  2. 결론 51

Ⅴ. 참고문헌 53

Ⅵ. 부록 56

  1. 의료기술재평가위원회 56

  2. 소위원회 57

  3. 문헌검색전략 58

  4. 국외 의료기술평가 65

  5. 체계적 문헌고찰 최종 선택문헌 목록 68

  6. 배제문헌 목록 69