1. 연구배경 및 목적

당뇨병은 유병률, 사망률 및 의료비용 등에서 질병부담이 높은 만성질환으로 당뇨병에 대한 관리가 보건의료 및 사회적으로 중요한 문제로 대두되고 있다. 국내외 가이드라인에 따르면, 당뇨병 환자에서 심혈관계질환 위험에 따라 아스피린 처방을 권고하고 있으나, 심혈관계질환의 예방 효과와 출혈의 위험으로 인한 위험-이득 평가에 있어 논란이 제기되었으며, 2010년 권고수준을 강화하는 방향으로 가이드라인이 개정되었다. 그러나, 국내에서는 관련 연구가 부족한 실정으로, 우리나라 당뇨병 환자에서 아스피린 사용에 따른 심혈관계질환 발생의 관련성 수준을 구명하고자 본 연구를 수행하였다.

2. 연구방법

본 연구는 후향적 코호트연구로 건강보험심사평가원 요양급여비용청구자료(이하, 심평원 자료)를 이용하였다. 2006년 1월 1일부터 2007년 12월 31일까지 동일한 명세서에 당뇨병(ICD-10: E10-14)으로 진단받고, 경구용 혈당강하제 또는 인슐린을 처방받은 당뇨병 환자 가운데 이전 1년 동안 당뇨병 진단 및 약물처방이 없었던 환자를 당뇨병 발생 환자로 정의하였다. 당뇨병 발생 환자를 일일처방용량 200mg 미만의 저용량 아스피린을 처방받은 경우 저용량 아스피린 사용군, 처방받지 않은 경우 비사용군으로 구분하였다.

1) 기준시점 이전 결과변수로 정의한 심혈관계질환으로 인한 입원력, 시술 및 입원력, 항혈전제 사용 환자를 제외하여 최초 코호트를 구축하였다.

2) 환자별로 성별, 연령군, 보험자코드, 당뇨병 치료요법, 동반질환, 동반약물사용 등 정보를 확인하여 저용량 아스피린 처방에 영향을 미치는 요인을 고려하여 성향점수를 산출 하고, 아스피린 처방 확률을 고려하여 짝지은 코호트를 구축하였다. 일차결과변수인 심혈관계질환 발생은 심혈관계질환 발생으로 인한 입원 및 관상동맥질환 관련 시술 및 입원으로 정의하였으며, 이차결과변수인 소화성궤양, 출혈 및 천공의 진단명 및 관련 시술 정보를 확인하였다. 기준시점으로부터 2009년 12월 31일까지 결과변수의 발생, 사망(심평원 진단정보로 확인) 여부를 추적관찰하였다.

3) 일차결과변수를 아스피린의 적응증인 심혈관계 혈전성 질환인 심근경색, 허혈성뇌졸중, 일과성 허혈발작으로 제한하여 과거력이 없고, 항혈전제 사용력이 없는 환자를 대상으로 코호트를 재구축하였으며, 환자별로 성별, 연령군, 보험자코드, 당뇨병 치료요법, 동반 질환, 동반약물사용 등 정보를 확인하여 저용량 아스피린 처방에 영향을 미치는 요인을 고려하여 성향점수를 산출하고, 아스피린 처방 확률을 고려하여 짝지은 코호트를 구축하였다. 새로 구축한 짝지은 코호트에서 일차결과변수는 심혈관계 혈전성 질환으로 인한 입원으로 정의하였으며, 이차결과변수는 출혈성 질환인 소화성궤양, 출혈 및 천공, 출혈성 뇌졸중으로 인한 입원력이 있는지 정보를 확인하였다. 기준시점으로부터 2009년 12월 31일까지 결과변수의 발생, 사망(심평원 진단정보로 확인) 여부를 추적관찰하였다.

콕스비례위험으로 교란요인을 보정한 상태에서의 저용량 아스피린 사용에 따른 심혈관계 질환 발생 위험도비(Hazard ratio, HR)를 산출하여 비교평가하였고, 기여위험도를 산출하였다. 최초 코호트에서 위장관출혈 과거력이 없는 당뇨병 발생 환자를 대상으로 교란요인을 보정한 상태에서 아스피린 사용군과 비사용군 간 위장관출혈 발생 위험도비를 산출하여 비교하였다. 추가로 결과변수를 심혈관계 혈전성 질환, 이차결과변수를 출혈성 질환 (위장관출혈, 출혈성 뇌졸중)으로 정의하여 발생 위험도비를 산출하여 비교평가하였다.

3. 주요 연구결과

2006년부터 2007년 사이에 당뇨병이 발생한 환자에서 아스피린 사용에 따른 심혈관계질환 예방 효과를 분석한 본 연구에서 성향점수로 짝지은 두 군을 비교한 결과 아스피린 사용이 심혈관계질환 발생 위험을 높이는 것으로 나타났다(HR=1.40; 95% CI, 1.29-1.52). 일차결과변수를 관상동맥질환으로 하였을 때나(HR=1.74; 95% CI, 1.54-1.96), 허혈성뇌졸중으로 하였을 때도(HR=1.14; 95% CI, 1.02-1.28) 아스피린 사용군에서 발생 위험이 더 높게 나타났다. 기여위험도를 산출하였을 때, 당뇨병 발생 환자에서 저용량 아스피린에 노출되지 않을 경우 심혈관계질환 발생 위험의 17.5% 줄일 수 있음을 확인하였다. 또한, 아스피린의 알려진 약물유해반응으로 위장관 출혈 발생에 미치는 영향을 보았을 때 당뇨병 환자에서 아스피린 사용이 위장관 출혈 발생위험을 높이는 것으로 나타났다(HR=1.14; 95% CI, 1.09-1.19). 결과변수를 심근경색, 허혈성뇌졸중, 일과성허혈발작의 심혈관계 혈전성 질환으로 한정하였을 때도 당뇨병 환자에서 아스피린 사용이 발생 위험을 높이는 것으로 나타났다(HR=1.34; 95% CI,1.18-1.52).

4. 결론 및 정책제언

2009년 이후 미국당뇨병학회 등에서 발표한 진료지침에 따르면 당뇨병 발생환자에서는 심혈관계질환 일차예방목적의 아스피린 처방에 대한 권고 기준이 강화되고 있는데, 본 연구결과에서 저용량 아스피린 사용이 심혈관계질환 발생을 높이는 것으로 나타났다. 일차결과 변수를 모든 심혈관계질환으로 정의하고, 연령군별로 심혈관계질환 발생 위험을 보았을 때 40세에서 65세 미만의 환자군에서는 65세 이상의 노인환자군에 비해 오히려 심혈관계질환 발생 위험이 높아지는 결과를 보였으며, 고혈압, 이상지질혈증의 동반 여부와 관계없이 아스피린은 심혈관계질환 발생 위험을 높이는 것으로 나타났다. 일차결과변수를 심혈관계 혈전성 질환으로 정의하였을 때에도 40세에서 65세 미만의 환자군에서는 65세 이상의 노인환자군에 비해 오히려 심혈관계질환 발생 위험이 높아지는 결과를 보였으며, 성별에 따라 소그룹 분석하였을 때 남성에서 유의한 결과가 나타났다.

현재 당뇨병 환자 진료지침에서는 성별, 연령, 위험요인에 따라 심혈관계 질환 예방목적으로 저용량 아스피린 사용을 권고하고 있으나, 장기간 추적관찰을 확보하고, 심평원 자료에서 확인하지 못한 생활습관, 심혈관계질환 가족력 등 추가적인 위험인자에 따른 심혈관계질환 발생 수준을 밝히는 연구가 필요하고 후속 연구결과에 따라 아스피린의 권고수준이 재검토 되어야 할 것으로 판단된다.

1. Background and objectives

Diabetes mellitus (DM) is a chronic disease with high prevalence rate, mortality rate and socioeconomic burden. Management of DM is becoming an important issue in the society. According to the guidelines, prescription of Aspirin is recommended to reduce the risk of cardiovascular diseases (CVDs) in DM patients. However, the risk-benefit assessment (risk of bleeding and prevention of CVDs) has been raised in debate recently and in 2010, updated guidelines narrow down the limit of the aspirin recommendation for primary prevention of CVDs. However, there is not enough relevant data in Korea. This study was performed to evaluate the effectiveness of low

dose aspirin use in preventing CVDs in newly diagnosed diabetic patients.

2. Methods

Using the Korean Health Insurance Review and Assessment Service database, a retrospective cohort of patients ≥ 40 years of age, newly diagnosed with diabetes (ICD-10, E10-14) between January 2006 and December 2007, were included. We excluded patients with diabetes during the year before index year or with CVDs before the index date. Patients were received low dose aspirin (≤200mg) prescriptions

in index year 2006, 2007 as an exposure group compared with non-users. The outcome was defined as hospitalization with CVDs including angina (I20.x), acute myocardial infarction (AMI; I21.x, I22.x, I23.x), ischemic stroke (IS; I63.x, G45.x) and coronary revascularization followed until experienced a CVDs, death or the end of the study (December 31st, 2009), whichever came first. To reduce the effect of confounding by indication, we matched each low-dose aspirin user to one non-user on the basis of the propensity score, which was quantified likelihood of receiving low dose aspirin within one year before index date. Cox proportional hazards model was used to evaluate effects of exposure to aspirin and incidence of all CVDs, cardiovascular thrombotic disease after adjusting for possible confounding factors. Also, we examined the influence of low dose aspirin use oh the bleeding events. Statistical analysis was performed using SAS version 9.1.

3. Main results

This study shows no significant benefit of aspirin therapy for the primary prevention of cardiovascular disease in the propensity score matched cohort consisting of incident diabetic patients (HR=1.40; 95% CI, 1.29-1.52). The risk of coronary arterial disease and ischemics stroke, aspirin versus no aspirin were 1.74 (95% CI,

1.54-1.96) and 1.14 (95% CI, 1.02-1.28), respectively. The attributable risk of aspirin use for CVDs was 17.5%. The risk of cardiovascular thrombotic events including myocardial infarction, ischemic stroke, and transient ischemic accident also increased by 34% (95% CI, 1.18-1.52). Besides, the hazard ratio for gastrointestinal bleeding which is well-known adverse reaction of aspirin significantly increased (HR=1.14; 95% CI, 1.09-1.19).

4. Conclusions and policy proposals

In this study of diabetic patients, low aspirin use was not decreased the risk of CVD events although controlled for potential confounding. The possible interaction between DM and mechanism of aspirin, resulting in reduced anti-thrombotic effect and increased CVD risk for DM patients. In addition, low dose aspirin use was associated with increased risk of bleeding events. Further studies are needed to

confirm these findings to assess long term follow-up data and to collect unmeasured confounding factors. It may provide evidence for revising clinical guidelines that recommend cautious usage of low dose aspirin to prevent CVDs in incident diabetic patients.

요약문

Executive summary

1. 서론

1.1 연구의 배경

1.2 연구의 필요성

1.3 연구 목적

2. 선행연구 및 현황

2.1 당뇨병 환자에서 아스피린 처방 양상

2.2 당뇨병 환자에서 심혈관계질환 발생 예방에 대한 연구

3. 연구 방법

3.1 연구진 및 자문위원 구성

3.2 연구설계

3.3 연구윤리

3.4 연구자료

3.5 연구대상자 선정

3.6 저용량 아스피린 사용의 정의

3.7 결과변수의 정의

3.8 연구대상의 기초 특성 파악

3.9 당뇨병 환자에서 아스피린 사용과 심혈관계질환 발생 관련성 분석

3.10 당뇨병 환자에서 아스피린 사용과 위장관출혈 관련성 분석

4. 연구 결과

4.1 당뇨병 발생 환자 선정 과정

4.2 당뇨병 환자의 성별 연령군 분포

4.3 당뇨병 발생 환자에서 아스피린 처방 양상

4.4 당뇨병 환자에서 저용량 아스피린 사용과 심혈관계질환 발생 예방 효과를

확인하기 위한 최초 코호트 구축

4.5 당뇨병 환자에서 아스피린 사용 유무에 따른 심혈관계질환 발생 위험 다변량

분석 결과

4.6 당뇨병 환자에서 저용량 아스피린 사용과 심혈관계질환 발생 예방 효과를

확인하기 위한 성향점수로 짝지은 코호트 구축

4.7 당뇨병 환자에서 아스피린 사용 유무에 따른 심혈관계질환 발생 위험 다변량

분석 결과

4.8 당뇨병 환자에서 아스피린 사용이 심혈관계질환에 미치는 영향 - 기여위험도

산출

4.9 당뇨병 환자에서 아스피린 사용이 위장관출혈에 미치는 영향

4.10 당뇨병 환자에서 저용량 아스피린 사용과 심혈관계 혈전성 질환 발생 예방

효과를 확인하기 위한 성향점수로 짝지은 코호트 구축

4.11 당뇨병 환자에서 저용량 아스피린 사용과 심혈관계 혈전성 질환 발생 예방

효과를 확인하기 위한 성향점수로 짝지은 코호트 구축

4.12 당뇨병 환자에서 아스피린 사용 유무에 따른 심혈관계 혈전성 질환 발생 위험

다변량 분석 결과

4.13 당뇨병 환자에서 아스피린 사용 유무에 따른 출혈성 질환 발생 위험 다변량

분석 결과

5. 고찰

5.1 연구결과 요약

5.2 연구의 의의

5.3 연구의 한계

5.4 후속연구 제안

6. 결론 및 정책제언

6.1 핵심 결론

6.2 정책 제언

7. 참고문헌

8. 부록