체계적 문헌 고찰을 통해 고형장기 이식 후 인간거대세포바이러스 (cytomegalovirus, 이하 cmv) 질환의 발생을 막기 위한 항바이러스제 사용의 전략에 대한 유효성을 평가하였다. cmv 질환의 발생은 이식 전 공여자와 수혜자의 혈청 상태에 따라 다양한 경우의 수가 존재하며 이에 따라 cmv 질환 발생의 위험도가 달라지기 때문에 여러 연구들을 메타 분석하였을 때 이질성이 높은 경우가 많았다. 이를 해결하기 위해 혈청 상태별로 하위 그룹 분석을 수행하는 경우 이질성의 문제는 어느 정도 해소되지만 개별 연구의 수 및 대상 환자수가 감소하는 문제가 발생하여 연구의 제한점으로 작용하였다.

예방적 항바이러스제 사용과 관련된 연구는 신장이식 11개, 간이식 5개가 검색되었다.

신장이식의 경우 예방적 항바이러스제 사용이 증상을 동반한 cmv 질환의 발생을 감소시키는 효과가 있었으며 (r.r. 0.36, 95% c.i. 0.24-.055) 하위 그룹 분석에서는 공여자 양성/수혜자 음성 (이하 d+/r-)인 경우 (r.r. 0.48, 95% c.i. 0.32-0.72)와 공여자 양성/수혜자 양성 (이하 d+/r+) 인 경우(r.r. 0.19, 95% c.i. 0.08-0.46)에, 그리고 공여자에 관계없이 수혜자 양성 (이하 d/r+) 인 경우 (r.r. 0.21, 95% c.i. 0.12-0.38)에 유효한 결과를 보였다. 약제의 종류에 따른 분석에서는 ganciclovir (r.r. 0.36, 95% c.i. 0.22-0.60) 와 valacyclovir (r.r. 0.15, 95% c.i. 0.02-0.94)가 유의한 예방 효과를 보였다. 예방적 항바이러스제 사용은 이식 실패에는 효과적이었으나 (r.r. 0.49, 95% c.i. 0.26-0.92) 모든 원인의 사망에는 유효성을 입증하지 못하였다. 다만 사망의 경우 혈청 상태에 따른 하위 분석에서 d/r+ 인 경우에는 유효성이 있었다 (r.r. 0.25, 95% c.i. 0.08-0.81).

간이식의 경우도 예방적 항바이러스제 사용이 증상을 동반한 cmv 질환의 발생을 감소시키는 효과가 있었으며 (r.r. 0.41, 95% c.i. 0.26-0.65) 하위 그룹 분석에서 d+/r+인 경우 (r.r. 0.19 95% c.i. 0.07-0.53)와 d/r+인 경우 (0.39, 95% c.i. 0.21-0.74)에 유의한 효과를 입증하였다. 그러나 이식 실패는 결과를 보고한 연구가 1개로 메타 분석이 불가능하였고 사망은 감소하는 경향은 보였으나 (r.r. 0.63, 95% c.i. 0.39-1.00) 통계적인 유의성은 경계선 상으로 입증하지 못하였다.

항바이러스제의 선제적 치료와 관련된 연구는 간이식 3개, 신장이식 4개가 검색되었다.

신장이식의 경우 증상을 동반한 cmv 질환의 발생에서 선제적 치료의 유효성은 입증되지 않았으나 하위 그룹 분석시 d+/r+를 대상으로 한 경우에는 유효성이 있었다 (r.r. 0.17, 95% c.i. 0.03-0.89). 그러나 이식 실패나 사망에 대한 결과는 유효성을 입증하지 못하였다.

간이식의 경우 연구의 수가 적어 결과 값을 도출하기 어렵다는 제한점을 고려하여야 하겠지만 증상을 동반한 cmv 질환, 이식 실패, 사망 모두에서 선제적 치료가 유효성을 입증하지 못하였다. 혈청 상태에 따른 분석이 가능하였던 일부 경우에도 유효성 입증에 실패하였다.

예방적 항바이러스제 사용과 선제적 치료를 직접 비교한 연구는 신장이식 5개, 간이식 1개가 검색되었다.

신장이식의 경우 증상을 동반한 cmv 질환의 발생은 양 군에서 차이가 없었으며 혈청 상태에 따라 하위 그룹 분석을 하였을 경우에도 우세한 전략을 입증하지 못하였다. 이식 실패도 양 전략 간의 차이가 없었으나 모든 원인의 사망은 유의하게 예방적 항바이러스제를 사용하는 경우가 선제적 치료에 비해 우세한 결과를 보였다 (r.r. 2.65, 95% c.i. 1.11-6.34).

간이식이나 신장이식 후 사용하는 예방적 항진균제의 유효성을 평가한 문헌은 7개가 검색 되었다. 문헌들에 대한 메타 분석 결과 간이식에서 예방적 항진균제 사용이 모든 원인의 사망률을 감소시키지는 못하였으나 (r.r. 0.69, 95% c.i. 0.44-1.08) 확인된 심재성 진균 감염증의 감소 효과는 입증하였다 (r.r. 0.39, 95% c.i. 0.25-0.61). 심재성 진균 감염증 감소의 효과는 fluconazole을 이용한 연구에서만 입증이 되었으며 (r.r. 0.29, 95% c.i. 0.16-0.56) itraconazole이나 liposomal amphotericin을 사용한 연구에서는 통계적인 유의성을 검증하지 못하였다.

전국의 장기이식 시술 기관을 대상으로 설문 조사를 시행하였고 총 12명의 응답을 얻을 수 있었다. 응답을 통해 각 병원에서 현재 시행하고 있는 예방 혹은 선제적 치료 전략 및 약제, 검사 방법에 대한 정보가 수집되었다.

응답자들은 모두 대형병원에 소속된 외과 혹은 감염내과 의사였다. 응답자들의 의료기관에서 신장 이식 후 cmv 발생 예방을 위해 취하는 전략은 d+/r+나 d-/r+인 경우 5개 기관에서 선제적 치료를 하였고, d+/r-인 경우 6개 기관에서 예방적 항바이러스제 사용, 1개 기관에서 선제적 치료를 하고 있었다. 간이식 후에는 다양한 양상을 보였으며 d+/r-인 경우 모든 기관이 예방적 항바이러스제를 사용한다고 응답하였으나 다른 혈청 상태 (d+/r-, d-/r+)인 경우 5개 기관은 선제적 치료를, 2개 기관은 예방적 항바이러스제 사용을 한다고 응답하였다. 예방적 항바이러스제를 사용하는 2개 기관은 각각 valganciclovir와 acyclovir를 사용한다고 응답하였다.

항진균제에 예방에 사용하는 약제는 병원마다 종류와 기간에 있어서 다양한 결과를 보였다.

간이식 및 신장이식 후 cmv 질환의 발생을 줄이기 위한 효과적인 방법 및 비용 효과적인 방법을 확인하기 위해서 주요 이식수술 시행 의료기관의 의무기록 분석 및 건강보험심사평가원 (이하 심평원) 비용 자료 분석을 시행하였다. 또한 의무기록 분석 자료를 바탕으로 cmv 질환 발생의 위험 인자를 확인하였다.

간이식의 경우 총 3개 병원에서 의무기록을 수집하였다. 1개 병원은 예방적 항바이러스제를 사용하는 병원이었고 (예방적 사용군, 302명) 2개 병원은 cmv에 대한 선제적 치료를 하는 병원이었다 (선제 치료군, 332명).

양 군의 기본 정보 상 a형 간염에 의한 이식은 선제 치료군이 많았으며 b형 간염은 예방적 사용군에서 높은 비율을 보였다. 예방적 사용군에서 간성 뇌증이 있는 환자가 많았으나 meld 점수는 양군 사이에 차이가 없었다.

양 군에서 cmv 혈증이 발생한 환자는 예방적 사용군에서 14.2%, 선제 치료군에서 13.3%로 차이가 없었으며 (p=0.719), cmv 혈증으로 항바이러스제 치료가 필요하였던 경우도 12.6%와 11.4%로 차이를 보이지 않았다 (p=0.660). 그러나 cmv 혈증이 발생한 시기는 예방적 사용군에서 73.8%가 수술 후 30일 이후에 발생한 반면 선제 치료군에서는 83.3%에서 30일 이내에 발생하였다.

양 군에서 사망한 환자는 예방적 사용군에서 14.6%, 선제 치료군에서 20.8%로 예방적 사용군이 유의하게 적었으며 (p=0.041), 이 중에서 cmv 질환과 관련하여 사망한 환자는 예방적 사용군에서 6명 (2.0%), 선제 치료군에서 7명 (2.1%) 이었다. 다만 예방적 사용군과 선제 치료군의 기저질환에 차이가 있어 선제 치료군에서 사망이 많은 것이 단순히 cmv 효과에 의한 것으로 단정할 수는 없을 것으로 사료된다.

양 군의 환자들의 기본 정보를 보정한 후 비교한 경우, cmv 혈증이 발생한 환자는 예방적 사용군에서 14.9%, 선제 치료군에서 11.4%로 차이를 보이지 않았다.

간이식 후 cmv 혈증 발생의 위험인자로는 단변량 분석에서 나이 (o.r. 0.983), hbsag 양성 (o.r. 0.494), cmv igm 양성 (o.r. 3.232, p=0.070), 간성 뇌증 grade 3-4 (o.r. 2.730), 간성신증이 동반된 경우 (o.r. 2.423, p=0.069), 간성신증으로 투석을 받는 경우 (o.r. 3.525), meld 점수 (o.r. 1.057), unos status (ⅲ→ ⅱb→ ⅱa→ ⅰ), child-pugh class c (o.r. 2.620), 수술 전 혈액 검사 중 hemoglobin (o.r. 0.831), protein (o.r. 0.591), 총 bilirubin (o.r. 1.042), 프로트롬빈 시간 (o.r. 1.367), 수술 중 적혈구 수혈량 (o.r. 1.016, p=0.054), 신선동결혈장 수혈량 (o.r. 1.016), 수술 후 중환자실 재원 기간 (o.r. 1.063), 면역 억제제 중 tacrolimus 사용 (o.r. 1.987, p=0.090), mycophenolate mofetil 사용 (o.r. 2.342), steroid pulse 치료 (o.r. 2.651) 변수가 유의한 결과를 보였다. 이 변수들을 이용한 다변량 분석에서는 meld 점수 (adjusted o.r. 1.053), mycophenolate mofetil의 사용 (adjusted o.r. 2.136), steroid pulse 치료 (adjusted o.r. 2.721)가 각각 독립적으로 유의한 변수였다.

신장이식의 경우 총 2개 병원에서 의무기록 분석을 시행하여 544명의 환자 자료를 수집하였다. 두 병원 중 1개 병원에서는 2007년부터 2009년까지 신장 이식을 받은 환자들 중 일부에서 예방적 valacyclovir를 사용하였기 때문에 1) 전체 환자 자료 2) 예방군과 비예방군의 비교 형태의 두 종류 분석을 시행하였다.

전체 환자에 대한 분석 결과 총 45명 (8.3%)의 환자에서 cmv 관련 사건이 발생하였으며 이 중 26명 (4.8%)은 항바이러스제 치료가 필요하였다. cmv 혈증이 발생한 시기는 50%에서 60일 이내에 발생하였으며 장기를 침범하는 cmv 질환은 7명에서 발생하였다. cmv 질환과 관련하여 사망한 사례는 1례 였다.

예방군과 비예방군을 비교하기 위해 기본 정보를 보정한 후 1:4로 매칭하여 시행한 분석에서 양 군은 각각 59명, 236명이었으며 수술 전 및 수술과 관련된 인자 중 양군에서 유의하게 차이가 있는 변수는 없었다. 양 군에서 cmv 혈증이 발생한 환자는 예방군에서 10.2%, 비예방군에서 12.7%로 통계적 유의성은 검증하지 못하였다 (p=0.594).

신장이식 환자에서 cmv 혈증 발생의 위험 인자에 대한 단변량 분석 결과 이식 수술 당시 나이 (or 1.035), 여성 (or 1.899), 투석 기간 (or 1.006), 혈청 albumin (or 0.546), 생체 이식 (or 0.528), 혈연 이식 (or 0.455), 수술 후 중환자실 재원기간 (or 1.132), 면역억제제 중 mycophenolate mofetil 사용 (or 3.731), steroid pulse 치료 (or 3.962)가 유의한 변수였다. 이 변수들을 이용한 다변량 분석에서는 p-value 0.05 이하로 유의한 변수는 없었으나 0.1 이하인 변수로는 나이 (adjusted o.r. 1.028), 여성 (adjusted o.r. 1.855), 이식 전 albumin 수치 (adjusted o.r.0.596), mycophenolate mofetil의 사용 (adjusted o.r.3.312) 이었다.

심평원 자료 분석은 2006년 1월부터 2008년 12월까지 3년의 기간 동안 간이식 수술 코드를 가지고 있는 환자를 대상으로 수행되었다. 이 환자들을 바탕으로 이식 후 ganciclovir나 valganciclovir를 사용한 환자를 cmv 관련 사건이 있는 경우, 사용한 병력이 없는 경우를 cmv 관련 사건이 없는 경우로 정의하고 분석하였다. 또한 각 병원의 수술량에 대한 요소를 반영하기 위해서 수술건수 상위 7개 병원만으로 자료를 제한하여 같은 분석을 시행하였다.

분석 결과 총 1677명의 환자 중 cmv 관련 사건이 발생한 환자는 243명으로 14.49%에 해당하였으며 cmv 관련 사건이 발생하는 경우 6개월간 154만원, 1년간 440만 원 정도의 비용이 추가로 발생하였다. cmv 에 대한 예방적 항바이러스제를 사용하는 경우 사용하지 않는 경우에 비해 초기 6개월간 1373만원의 비용이 추가로 발생하였다. 항바이러스제 예방을 하는 병원에서는 cmv 관련 사건이 발생한 환자들에서 발생하지 않는 사람들에 비해 6개월간 1239만 원 정도의 비용이 적게 발생한 반면 예방을 하지 않는 병원에서는 977만 원 정도의 비용이 더 발생하여 차이를 보였다. 이러한 경향은 수술건수 상위 7개 병원만으로 분석하였을 때도 비슷한 경향을 보였다.

요약문

Executive Summary

1. 서론

1.1 연구배경

1.2 연구의 필요성

1.3 연구 목적

2. 선행연구 및 현황

2.1 선행연구

2.2 현황

3. 연구방법

3.1 체계적 문헌고찰

3.2 시술 의료기관 조사

3.3 후향적 의무기록 분석

3.4 건강보험 심사평가원 자료분석

4. 연구결과

4.1 체계적 문헌고찰 결과

4.2 시술 의료기관 조사 결과

4.3 후향적 의무기록 분석 결과

4.4 건강보험 심사평가원 자료분석 결과

5. 고찰

5.1 연구결과 요약

5.2 연구의 의의

5.3 연구의 한계

5.4 후속연구 제안

6. 결론 및 정책제언

6.1 결론

6.2 정책제언

7. 참고문헌

8. 부록