□ 서 론
전통적으로 류마티스 관절염의 치료에는 비스테로이드성 항염제, 스테로이드, 면역억제제를 포함한 항류마티스약제 (disease modifying anti-rheumatic drugs; DMARDs)가 사용되어 왔다. 최근 류마티스 관절염의 발병기전에 근거한 생물학적 제제가 중요한 치료제로 대두되었고 특히 항TNF (anti-tumor necrosis factor antagonist)제제는 기존의 항류마티스약제에 반응하지 않거나 치료효과가 충분치 않은 환자에게서 더 우수한 치료효과를 보여 사용이 증가하고 있다. 최근 생물학적 제제의 개발과 함께 대부분의 연구가 이들 약제에 관하여 이루어졌다. 이에, 전통적인 DMARD의 효능과 비교하여 생물학적 제제가 효과적인지에 대한 근거자료를 생성하는 연구가 필요하다고 볼 수 있다.
본 연구의 목적은 류마티스 관절염 환자에서 약물의 사용현황을 파악하고 생물학적 제제와 항류마티스제제의 효과를 비교하고자 하는 것으로, 첫째, 기존 체계적 문헌고찰의 검토로 류마티스 관절염 환자에서 현재 시점에서 DMRADs 및 항TNF 제제를 포함한 약물치료법의 문헌적 근거수준을 확인하고자 하였고, 둘째, 혼합비교의 방법을 적용한 새로운 체계적문헌고찰을 수행하여 DMARDs와 항TNF 간의 효과를 비교 하고자 하였으며, 마지막으로 건강보험공단 청구자료 분석으로 초기 류마티스 관절염 신환자에서 DMARDs와 생물학적제제 처방 현황을 분석하고자 하였다.
□ 연구방법
먼저 비교효과평가 (Comparative Effectiveness Reviews; CER)를 수행할 때 기존 체계적 문헌고찰로 새로운 (De Novo) 연구를 대신하는 방법에 대해 미국 AHRQ (White 등, 2009)에서 제안한 틀을 사용하여 기존 체계적 문헌고찰을 분석하였다. 이후 기존 체계적 문헌고찰에서 선정된 문헌들의 검색식을 이용하여. 기존 선택 문헌들을 포함하여 최근 무작위배정비교임상시험 연구들을 대상으로 업데이트 체계적 문헌고찰을 시행하였다. 체계적문헌고찰에서 전문가 자문을 통해서 연구질문을 PICOTS-SD 형식으로 정리하고, 연구범위 약물은 DMARDs 4종, anti-TNF 5종으로 선정하였으며, 모든 과정마다 2명 이상의 연구자가 참여하여 문헌선정, 선정된 문헌의 질평가, 자료추출 과정을 독립적으로 수행하고 합의를 통해 의견일치를 이루었다.
최종 선정된 문헌에서 추출한 자료들은 자료분석은 추출한 자료를 바탕으로 자료를 분석하고 합성하였다. 자료는 크게 정성적 분석과 정량적 합성으로 분류되는데 본 연구에서는 무작위배정비교임상시험 연구들로서 정량적 합성이 가능하였다. 그러나 직접비교 임상시험연구가 부족하여 공통대조군을 위약 및 methotrexate (이하 MTX)를 적용한 군으로 설정하고 혼합비교 (Mixed Treatment Comparison; MTC)를 시행하였다.
또한 류마티스 관절염 약물사용패턴을 분석하기 위하여 국민건강보험공단(이하 공단)에서 제공한 2004년 1월 1일부터 2012년 12월 31일까지 9년간의 청구 자료를 이용하였다. 2006년 1월 1일부터 2010년 12월 31일까지 를 처방받은 류마티스 관절염 신환자를 선정하기 위하여, 2006년 1월 1일부터 2010년 12월 31일 사이 첫 MTX 사용시점 (Index date) 이전 2년 이내에 과거력을 가진 환자와 연령 20세 미만 또는 100세 초과, 연령 미상인 환자를 제외하였다. 모든 통계분석은 SAS 프로그램 version 9.2를 사용하여 수행하였고, 통계적 유의성은 유의수준 5%로 판단하였다.
□ 연구결과
Ⅰ. 기존 근거 검토
Ovid-MEDLINE, Ovid-EMBASE, The Cochrane Library의 세 가지 DB를 활용하여 문헌을 검색한 결과, 총 693편 (Ovid-MEDLINE 114건, Ovid-EMBASE 508건, The Cochrane Library 71건)의 문헌이 검색되었으며, 수기검색으로 2편을 추가하였다. 중복제거 후 제목/초록 검토로 총 436편의 문헌을 배제하였다. 남은 112편의 문헌의 원문을 확보하여 2차로 검토한 결과 최종 52편의 체계적 문헌고찰 연구가 최종적으로 선정되었다. 또한, 4편의 경제성평가 SR을 추가로 검토하였다. 질평가 도구는 Assessment of Multiple Systematic Reviews (AMSTAR)를 이용하였고 독립된 5명이 평가하고 불일치에 대하여는 합의를 통해 의견일치를 이루었다.
대상자는 초기 류마티스 관절염 환자 및 MTX 또는 DMARDs에 효과가 없는 환자를 대상으로 한 경우가 가장 많았다. 항TNF제제 간의 비교효과는 대부분 간접비교 방식을 사용했으며, 서로간의 유의한 차이가 나지 않는다는 결론을 내린 문헌이 대부분이다. 그러나 일부 혼합비교에서는 기존 DMARDs에 반응하지 않는 환자에서 일부 유의한 효과를 보이는 항TNF제제들이 보고되기도 하였다. 항TNF와 DMARDs간의 비교는 DMARDs 단독사용과 복합사용, 항TNF 제제와 DMARDs의 복합사용을 비교하였는데, 복합하여 사용하는 경우 단독사용보다 유효성이 증가하지만 독성 또한 약간 증가하는 것으로 보고되었고, 항TNF와 DMARDs 복합사용의 비교우위는 결과의 일관성이 부족하여 확인하기 어렵다.
경제성평가문헌에 대한 체계적문헌고찰 4편은 모두 생물학적 제제의 비용효과적인 측면에 대한 내용을 다루고 있었고 일부 약물에 한정해서는 유용한 정보가 있으나, 대상환자의 선택, 분석관점, 비교대안 선택 등의 차이가 존재하며, 비용-효과성 결과의 범위가 다양한 것을 볼 때 치료전략의 모형을 구축하는 것은 어려움이 있다 는 결론을 내리고 있다.
이에, DMARDs와 항TNF 간의 비교효과 위해 혼합비교를 적용한 체계적문헌고찰을 계획하고, 이를 위해 기존 체계적문헌고찰을 활용한 새로운 체계적문헌고찰을 수행하였다.
Ⅱ. 류마티스 약제간 비교 평가 (Using SR, MTC)
최종 선정된 체계적 문헌고찰 문헌의 검색식을 이용하여 기존에 검색을 시행한 시점의 1년 전인 2008년부터 발표된, 본 연구의 연구기준에 적합한 1차 연구의 검색을 진행하여 적절한 문헌을 검색하였다. 국내 DB의 경우에는 연도제한없이 검색하였다. 그 결과 84개의 문헌이 최종 선정되었으며, 모두 무작위배정 비교임상시험연구였다. 대상환자별로 분류하면 초기 류마티스관절염 환자대상 23편, 활동성 류마티스관절염 환자대상 26편, MTX 불응환자 대상 19편, 나머지 문헌은 Any DMARDs 불응환자 대상, MTX naive 환자 대상, 다른 특이사항이 언급없는 류마티스환자 대상 문헌이었다.
선정된 문헌의 질평가는 Cochrane에서 제공하는 비뚤림위험도 평가(risk of bias) 도구를 이용하였고, 질평가 결과는 RevMan 5.2 프로그램을 이용하여 그래프로 도식화하였다. 대규모의 임상시험연구에 속한 문헌들도 있었으나, 그런 경우는 프로토콜에 의해 평가를 하고 개별 문헌별로 질평가를 하는 것을 원칙으로 하였다.
질평가 결과 그래프는 대상환자군에 따라 다음과 같이 나누어 시행하였다. 질평가 결과는 전반적으로 무작위번호생성 항목과, 배정순서 은폐 항목에서는 상세한 방법이 문헌 내 또는 프로토콜 내에서 언급되지 않은 경우는 무작위배정했다는 언급만 있으면 ‘불확실’로 평가했는데, 상당수의 문헌에서 두항목에서는 ‘불확실’로 판단을 내려야하는 경우가 많았다. 그러나 불충분한 결과자료 또는 선택적 보고에 대한 비뚤림 위험도 평가 점수는 ‘낮음’으로 평가된 경우가 많았다.
대상환자군을 초기 류마티스 관절염 환자, MTX 불응인 류마티스 관절염 환자, DMARDs에 불응인 류마티스 관절염 환자, 활동성 류마티스 관절염 환자로 나누어, 총 6개의 결과변수-DAS28-ESR, HAQ, DAS28-ESR<2.6 (remission) 비율, ACR20 responder 비율, ACR50 responder 비율, ACR70 responder 비율-에 대한 혼합비교를 실시하였다.
Ⅱ-1. 초기 류마티스 관절염환자에서의 평가 (Early RA)
etanercept+MTX의 조합이 가장 HAQ 점수를 낮추어 환자들이 일상적인 활동들이 수월해지는데 가장 큰 효과를 보였다. ACR 20의 결과로 비교해봤을 때, 약물조합 중 MTX 대비 치료효과가 가장 좋은 약물은 etanercept+MTX, ACR 70에서는 infliximab+MTX였다.
초기 류마티스 환자군의 경우에는 etanercept+MTX의 조합이 5가지 outcome에서 가장 좋은 결과를 나타냈고, 그 다음 순서로는 infliximab+MTX와 adalimumab+MTX이 우세했는데 통계적으로 유의한 결과를 나타낸 것은 infliximab+MTX이기 때문에 두 번째 순위라고 보는 것이 타당하다고 본다.
리셉터 형태로 작용하는 etanercept의 경우에는 항체인 infliximab,, adalimumab 보다 분자량이 1/3 정도 밖에 안된다. 작은 분자량이 체내에서 보다 빠르게 작용하게 할 수도 있을 것이다.
그러나 환자 입장에서는 etanercept, adalimumab이 2주에 1회 피하 주사를 하고, infliximab는 8주에 1회 정맥 주사를 한다.
Ⅱ-2. 활동성 류마티스 관절염 (Active RA)
활동성 류마티스 환자에서는 공통적으로 생물학적 제제와의 조합에서는 etanercept+MTX의 조합이 가장 효과적인 것으로 나타났으며, DMARDs의 조합으로는 MTX에 leflunomide를 더하는 것이 효과적으로 나타났다.
Ⅱ-3. MTX 불응인 환자군
MTX 불응인 환자에서는 certolizumab+MTX의 조합이 MTX에 비하여 HAQ 점수를 낮추어 환자들이 일상적인 활동들이 수월해지는데 큰 효과를 보였다. DAS28-ESR<2.6 (remission) 결과로 비교해봤을때, 약물조합 중 MTX 대비 치료효과가 가장 좋은 약물은 golimumab+MTX이며, ACR 70 에서는 certolizumab+MTX이다.
Ⅲ. 초기 류마티스 관절염 신환자에서 약물치료 패턴
건강보험공단 청구자료 분석결과, 2006년 1월 1일부터 2010년 12월 31일까지 MTX를 처방받은 류마티스 관절염 환자는 29,988명이었고, 신환자는 최종 3,438명이었다. 여성(75.28%), 50-59세(27.60%)이 많이 처방받고 있었으며, 요양기관종별로는 의원급38.98%), 상급종합병원(28.82%)의 순이었고, 외래에서 입원보다 7배 정도 높게 처방받고 있었다. 첫 진단 시점을 기준으로 전후 1년을 살펴보았을 때, 동반질환은 골다공증(19.17%), 고혈압(7.68%)이 높게 나타났으며, MTX를 제외한 약물 중에서는 hydroxychloroquine(60.56%), sulfasalazine(27.43%)의 순으로 높았으며, 첫 진단 시 MTX 단독 사용 환자는 878명으로 전체의 25.54%를 차지하였다.
첫 약물 사용군이 MTX 단독사용인 경우 다른 약물로의 변경은 MTX+HCQ이 44.9%, MTX+LFN이 22.0%의 순이었고, 첫 약물 사용군이 MTX+HCQ인 경우 MTX 단독사용이 44.4%, MTX+HCQ+SSZ이 29.5%의 순이었고, 첫 약물 사용군이 MTX+HCQ+SSZ인 경우는 MTX+HCQ로 전체의 33.6%를, MTX+SSZ을 처음 약물로 사용한 경우는 MTX+HCQ+SSZ로 변경이 전체의 34.4%로 가장 높게 나타났다. 약물 처방 변경까지 걸리는 시간은 첫 약물 사용군이 MTX 단독사용인 경우 MTX+HCQ가 92.1±105.5일, MTX+LFN가 154.5±153.6일로 나타났다.
□ 결론 및 정책적 제언
본 연구에는 기존 체계적 문헌고찰 검토 및 혼합비교의 방법을 적용한 새로운 체계적 문헌고찰, 건강보험공단 청구자료 분석 등 이차자료원을 활용하여 류마티스 관절염 환자에서 약물치료법의 현항과 근거를 파악하고자 시도하였다. 하지만, 자료의 한계로 명확한 결론을 짓기에는 한계가 있었다.
류마티스 관절염의 치료 효과의 평가에 시간과 노력이 많이 들어가는 관절 측정(joint count, 28-68 개의 관절 평가)과 표준화된 방사선 평가법(Sharp score, van der Heijde score) 등의 방법을 이용하여 환자들의 관절 손상 정도를 정량적으로 평가하여 치료 성적에 반영하는 것이 필요한 어려움이 있다. 게다가 현재 대부분의 약물 비교 효과 연구는 2차 약제인 생물학적 제제 중심으로 이루어지고 있다.
이에, 향후 DMARDs와 생물학적 제제 등 류마티스 약제간 효능을 비교하는 공익적인 전향적 임상연구가 수행되어야 류마티스 관절염 환자에서 비용효과적인 약제의 투여기준에 대한 근거제시가 가능할 것으로 생각된다.
Comparative effectiveness of medication therapies in the rheumatoid arthritis patients
□ Introduction
Traditionally Disease modifying anti-rheumatic drugs (DMARDs) including non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs), steroids and immunosuppressants have been used for rheumatoid arthritis. Recently, biological agents with a mechanism of action targeting the pathogenesis of rheumatoid arthritis have emerged as an important treatment. Especially, as anti-TNF (anti-tumor necrosis factor antagonist) drugs is effective for patients who do not respond to the existing drugs. Recent studies focus on this class of drugs. Therefore, there is a need for further study to generate data to compare the efficacy of biological agents with that of the traditional DMARDs.
The objective of this study was to identify the treatment patterns of rheumatoid arthritis and to compare the effectiveness of biological agents and disease modifying anti-rheumatic drugs (DMARDs). First, the study aimed to find out the grounds for drug treatment regimens containing DMRADs and anti-TNF through a systematic review of existing scientific literatures. Second, this study attempted to identify differences in efficacy between DMARDSs and anti-TNF by conducting a comparative effectiveness research (CER). And finally, this study aimed to analyze the current status of DMARDs and biological agents prescribed for patients with early rheumatoid arthritis by analyzing the claims data submitted to the National Health Insurance.
□ Study Method
First, the comparative effectiveness review (CER) was conducted by using an analytic framework suggested by AHRQ (White et al., 2009, USA) for the systemic review. Subsequently, an updated systematic review was carried out on the recent randomized comparative clinical trials including the selected existing literatures. In the systemic review of existing scientific literature, the research questions were presented in a PICOTS-SD format via consultation with experts. In terms of the scope of drugs, this study focused on 4 DMARDs and 5 anti-TNF drugs. The literature selection and qualitative evaluation of selected papers to data extraction was conducted by more than two researchers, who independently performed the assessment and made decisions through a consensus.
In data analysis, this study synthesized data extracted from the selected research papers. The data were divided for qualitative analysis and quantitative synthesis, and as these were about comparative clinical trials with random assignment, the study was also possible to conduct a quantitative synthesis. However, the Mixed Treatment Comparison (MTC) was carried out by designing the control group as placebo and methotrexate (hereinafter ‘MTX’) used together due to lack of clinical trial researches for direct comparison.
To analyze the patterns of rheumatoid arthritis drug treatment regimens, the study reviewed the claims application data submitted to the National Health Insurance for the past 9 years from January 1, 2004 to December 31, 2012. To identify new rheumatoid arthritis patients who were first prescribed to RA drugs, the study checked the claims data from January 1, 2006 to December 31, 2010.
The exclusion criteria was those who had had medical history of RA within the past two years before the date of the first MTX prescription (index date), who were less than 20 or more than 100 years of age and those with no age specified. All statistical analysis was conducted using the SAS program version 9.2, and the statistical significance was set at 5%.
□ Study Results
Ⅰ. Review of Existing Literature
The search was conducted with three databases; Ovid-MEDLINE, Ovid-EMBASE and The Cochrane Library to search for relevant studies. As a result, a total of 693 studies were found, and two studies were added from manual selection. After excluding overlapping literature, the study eliminated a total of 426 studies by reviewing the title and abstracts. After the study secured copies of the remaining 112 eligible studies and assessed them in a second review, a total of 52 studies were finally selected for the systematic review of research literatures. In addition, 4 papers were additionally evaluated for the systematic review of economic feasibility. The Assessment of Multiple Systematic Reviews (AMSTAR) was used as a qualitative assessment tool and was evaluated independently by each of the five reviewers, who made their decisions through consensus if there was a disagreement in their opinions.
For patients with early rheumatoid arthritis, MTX-refractory patients and DMARDs-refractory patients were predominant among patients of the existing researches. The indirect comparison method was used to carry out a comparative effectiveness research between anti-TNF agents, and most of the existing research papers concluded that there were no significant differences between them. However, some mixed treatment comparisons reported that there were some anti-TNF agents which showed significant clinical responses in patients who were refractory to the existing DMARDs. For the comparison between anti-TNF agents and DMARDs, the study carried out the comparative effectiveness assessment between the DMARDs monotherapy and the DMARDs combination therapy and between the anti-TNF agent combination and the DMARDS combination therapy. Although the effectiveness of combination regimens was enhanced compared to monotherapies, it was reported that they could also slightly increase toxicity. The lack of consistency in the results made it impossible to verify comparative advantages of the anti-TNR or DMARDs combination therapies.
According to the results of the systematic review of the four existing research literatures on economic feasibility, it was known that all of them dealt with the cost-effect aspects of all biological agents. Although they provided useful information on some drug agents, it was concluded that it was almost impossible to build a model for a treatment strategy, due to wide differences in the selection methods of study subjects, analysis perspectives and selection of alternatives for comparison as well as a wide deviation of the results of the cost-effectiveness comparison. Therefore, the study planned a systemic literature review system which reflected the results of the mixed treatment comparison between DMARDs and anti-TNF agents, and carried out a new systematic research review method utilizing the current one.
Ⅱ. Comparative Effectiveness Research between Anti-rheumatoid Agents (Using SR and MTC)
By using the final search equation for the systematic literature review, this study carried out the isearch in order to select the relevant studies which met the criteria and were published since 2008, which was one year before the previous search had been conducted. In case of domestic DBs, the search was done without any limitations to the year of publication. As a result, 84 research studies were finally selected, all of which were research papers on comparative clinical trials with random assignment. If we classify the finally selected existing papers depending on types of patients, 23 of them were on early RA patients, 26 were on active RA patients and 19 were on MTX-refractory patients.
The Cochrane ‘Risk of bias’ assessment tool was used to evaluate the quality of the selected studies. The results of the qualitative evaluation were displayed in a diagram with graphs using the RevMan 5.2 program. There were some studies which belonged to a large-scale clinical trial, which was assessed in accordance with the protocol based on the principle that the quality assessment should be individually done on each literature.
The results graphs of qualitative evaluation were created based on the patient group. Generally, in if the phrase “random assignment” was not present in the studies, and those where the specific methods of random number generation and assignment number concealing items was not stated in the paper or the protocol, were considered as ‘uncertain.’ There were many cases that the study was perceived as ‘uncertain’ in both items. However, there were a number of cases where the risk of bias assessment scores on inadequate result data or selective reports were evaluated as ‘low.’
The patients were divided into the early rheumatoid arthritis patient group, MTX-refractory rheumatoid arthritis patient group, DMARDs-refractory rheumatoid arthritis patient group and active rheumatoid arthritis patient group. The mixed treatment comparison was done with a total of 6 outcome variables; DAS28-ESR, HAQ, DAS28-ESR<2.6 (remission) ratio, ACR20 responder rate, ACR 50 responder rate and ACR 70 responder rate.
<Evaluation of Drug Therapies in Early Rheumatoid Arthritis Patients (Early RA)>
The etanercept+MTX combination was the most effective treatment in reducing HAQ scores and offered the greatest benefit in helping patients perform their everyday lives.
If compared based on the results of ACR 20, the etanercept+MTX combination presented the greatest treatment benefits compared to MTX among drug combinations, whereas the results of ACR 20 showed that the infliximab+MTX combination displayed the greatest treatment effect compared to MTX among drug combinations.
In case of early RA patients, the etanercept+MTX combination showed the best results in the five categories of the outcomes, followed by the infliximab+MTX and the adalimumab+MTX. As the infliximab+MTX combination showed statistically significant results, it was reasonable to think that it was ranked second.
The molecular mass of etanercept which serves as a receptor was recorded at only one third of those of infliximab and adalimumab, which are antibodies. It was presumed that those with a small molecular mass could show more prompt clinical responses in the body system.
However, in case of etanercept and adalimumab, early RA patients have to receive a subcutaneous injection two times a week, while in case of infliximab they receive an intravenous injection only once every 8 weeks.
<Active Rheumatoid Arthritis (Active RA)>
The etanercept+MTX combination was also the most effective biological combination in patients with active Rheumatoid Arthritis. In addition, the leflunomide+MTX combination showed the most clinical benefit among DMARDs combinations.
<Patients who failed treatment with MTX >
For the MTX failure patients who discontinued MTX because of insufficient clinical responses, the certolizumab+MTX combination was more effective in lowering HAQ scores than MTX, which helped patients to perform their daily tasks easier.
If compared to the results of DAS28-ESR<2.6 (remission), the golimumab+MTX combination had the greatest treatment effect compared to MTX among the series of drug combinations. The ACR 70 results showed that the certolizumab+MTX combination offered the most treatment benefit.
Ⅲ. Drug Treatment Patterns in Early Rheumatoid Arthritis
According to the results of the analysis on claims data submitted to the National Health Insurance, the number of RA patients who were prescribed MTX from January 1, 2006 to December 31, 2010 was 29,988 patients (including a total of 3,438 new patients). The majority of the female patients and patients, who were between 50 and 59 years of age, were MTX. Dividing the results by medical institution type, the clinics were ranked top with 38.98%, followed by general hospitals (28.82%). The outpatients who were prescribed MTX were approximately nine times more than inpatients. The comorbidities developed one year prior to and after the first diagnosis, osteoporosis was predominant (19.17%), followed by hypertension (27.43%). Out of all types of drugs excluding MTX, hydroxychloroquine (60.56%) was the most widely prescribed drug, followed by sulfasalazine (27.43%). The number of patients who were prescribed MTX at the time of the first diagnosis added up to 878 patients (25.54%).
In terms of the second drug prescribed after MTX, the MTX+HCQ combination was the most common combination (44.9%), followed by the MTX+LFN combination (22.0%). For patients who started their treatment with the MTX+HCQ combination, 44.4% were prescribed MTX as their second treatment, while 29.5% were prescribed the MTX+HCQ+SSZ combination. For patients who started their treatment with the MTX+HCQ+SSZ combination, 33.6% switched to the MTX+HCQ combination. For patients who started their treatment with the MTX+SSZ combination, 34.4% switched to the MTX+HCQ+SSZ combination. In terms of the period of time required for those patients who were first prescribed to MTX monotherapies to switch to their second treatment drugs, the MTX+HCQ combination took 92.1±105.5 days, while the MTX+LFN combination required 154.5±153.6 day.
□ Conclusion & Policy Suggestion
The objective of this study was to assess the current status and identify the most effective treatment sequence of therapies for patients with rheumatoid arthritis, by utilizing a new systematic review. That adopted the mixed treatment comparison and the existing systematic literature review method and by using secondary information sources including the analysis of claims application data submitted to the National Health Insurance. However, there were limitations to the study due to a lack of existing research data.
It the degrees of joint damage was difficult to assess in a quantitative manner using the joint count method or the standardized Sharp score method, as it required a lot of time and effort (to measure 28-68 joints) and to reflect those results in the treatment scores. In addition, most of the drug comparative effectiveness researches are currently being done mainly on second-line agents including biological agents.
Therefore the publication of a prospective clinical research in the future to compare the effectiveness between Rheumatoid arthritis drugs (for example between DMARDS and biological agents) will enable to provide guidelines for the prescription of cost-effective drug regimens in Rheumatoid Arthritis.
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한국보건의료연구원