평가배경

교감신경피부반응검사는 자율신경계 기능장애 및 질환자를 대상으로 자율신경계기능을 평가하는 목적으로 근전도기기를 사용하여 손과 발의 미세한 땀분비를 유발하고, 피부의 전류활동을 확인하여 자율신경계 기능을 평가하는 검사이다.

교감신경피부반응검사는 2010년 등재 비급여로 고시되었으며, 이후 건강보험심사평가원 예비급여부에서 비급여의 급여화 추진을 위하여 본 검사를 포함한 자율신경계이상검사 7개 항목(교감신경피부반응검사, 자율신경계이상검사(기립성 혈압검사, 발살바법, 지속적 근긴장에 따른 혈압검사, 심박변이도검사, 피부전도반응검사), 정량적 발한 축삭 반사검사)에 대한 재평가를 한국보건의료연구원에 의뢰하였다(2022.1.). 이에 따라 2022년 제2차 의료기술재평가위원회(2022.2.18.)에서는 해당 기술들의 평가계획서 및 통합 소위원회 구성안을 심의한 후 임상적 안전성 및 효과성을 평가하였다.   

평가방법

자율신경계기능장애 의심환자 및 질환자를 대상으로 교감신경피부반응검사가 임상적으로 안전하고 효과적인지 평가하기 위해 체계적 문헌고찰을 수행하였다. 모든 평가방법은 평가목적을 고려하여 “통합 자율신경계 이상검사 소위원회(이하 ‘소위원회’라 한다)”의 논의를 거쳐 확정하였다. 소위원회 구성은 신경과 3인, 내분비대사내과 2인, 순환기내과 2인, 정신건강의학과 2인, 근거기반의학 2인의 전문가 총 11인으로 구성하였다. 

평가의 핵심질문은 ‘자율신경계 기능장애 의심환자 및 질환자를 대상으로 자율신경계 기능을 평가하기 위한 교감신경피부반응검사는 임상적으로 안전하고 효과적인가?’ 이다. 안전성은 검사 관련 이상반응 또는 부작용, 효과성은 진단정확성, 질환과의 관련성, 의료결과의 영향으로 평가하였다. 

체계적 문헌고찰은 위의 핵심질문을 토대로 국외 데이터베이스 3개(Ovid MEDLINE, Ovid EMBASE, Cochrane Central Register of Controlled Trials) 및 국내 데이터베이스 5개(KoreaMed, 의학논문데이터베이스, 학술데이터베이스, 한국교육학술정보원, 사이언스온)을 이용하여 문헌을 검색하였으며, 문헌 선정기준 및 배제기준 적용을 통한 문헌선택과 자료추출, 비뚤림위험 평가는 모두 2명의 평가자가 독립적으로 수행하였고, 의견 불일치가 있을 경우 제3자와 함께 논의하여 합의하였다. 문헌의 비뚤림위험 평가는 Quality assessment of diagnostic accuracy studies-2 (QUADAS-2)를 사용하였다. 자료분석에서 진단정확성은 대상환자 및 진단기준이 다양하고 문헌별 2X2 표 값이 추출되지 않아 질적으로 기술하였다. 질환과의 관련성은  환자대조군(질환군과 비질환군으로 구분 비교), 질환대조군(각 질환군별로 비교), 자율신경계병증 유무, 질환 세부유형별, 질환중증도별 오즈비를 이용한 숲그림으로 결과의 경향성을 확인하였다. 

평가결과 

체계적 문헌고찰 결과, 선택문헌은 총 46편(진단법평가연구 12편, 환자대조군연구 34편)이었으며, 안전성 및 효과성 결과로 진단정확성, 질환과의 관련성을 보고하였다.

비뚤림위험평가 결과 환자선택 영역에서 비뚤림위험은 ‘높음’이 93.5%, 중재검사 영역에서 비뚤림위험은 ‘불확실’이 28.3%였다. 참고표준검사 영역에서 비뚤림위험은 ‘불확실’이 56.5%, 연구진행과 시점 영역에서 ‘높음’은 2.2%로 평가하였다. 적용성에 우려에 대해서는 환자선택 영역에서 ‘불확실’이 80.4%, 중재검사 영역에서 ‘불확실’은 39.1%, 참고표준검사 영역에서 ‘높음’이 2.2%였다.

안전성 

교감신경피부반응검사의 안전성은 2편에서 검사 관련 이상반응은 발생하지 않았다고 보고하였다. 이에 소위원회에서는 교감신경피부반응검사는 안건한 기술로 평가하였다.

효과성 

교감신경피부반응검사의 효과성은 진단정확도와 질환과의 관련성으로 구분하였고, 의료결과의 영향을 보고한 연구는 확인되지 않았다.

교감신경피부반응검사의 진단정확성은 12편에서 보고하였다. 당뇨병 환자에서 자율신경병증 혹은 심혈관계자율신경병증의 진단정확성은 2편의 문헌에서 민감도 0.62~0.87, 특이도 0.66~ 0.88이었다. 심혈관계 자율신경병증의 진단정확성은 손에서 측정한 값을 기준으로 민감도 0.40, 특이도 1.00, 발에서 측정한 값을 기준으로 민감도 0.75, 특이도 0.96이었다. 소섬유신경병증을 진단정확성은 2편의 문헌에서 민감도 0.33~0.43, 특이도 0.77이었고, 다계통위축증, 진행성(일차성) 자율신경장애의 진단정확성은 민감도 0.88, 특이도 1.00이었다. 그밖에 손목터널증후군 환자에서 진단정확성은 민감도 0.34, 특이도 0.89이었다. 트렌스티레틴 가족성 아밀로이드 다발신경병증의 진단정확성은 2편의 문헌에서 민감도 0.53~0.94, 특이도 0.57~0.96이었고, 복합부위 통증증후군의 진단정확성은 2편의 문헌에서 민감도 0.13~0.83, 특이도 0.57~0.96, 마카도-조셉병의 진단정확성은 1편의 문헌에서 민감도 0.73, 특이도 0.97이었다.

질환과의 관련성은 36편에서 질환대조군에서 자율신경병증 유무별, 질환 대조군별, 질환 증상 유무별, 질환 중증도별, 질환 세부특성별 교감신경피부반응검사의 비정상 비율을 보고하였다. 연구대상자는 당뇨병환자, 파킨슨병, 복합부위통증증후군, 소섬유 신경병증, 다계통 위축증 등 다양하였다. 자율신경병증 유무별(11편)로는 교감신경피부반응검사의 비정상 비율이 자율신경병증이 있는 군에서 유의하게 높았고, 질환대조군 간(9편)에도 교감신경피부반응검사의 군 간 비정상 비율이 유의한 차이가 없었다. 질환의 증상 유무별(6편)로는 증상이 있는 군에서 비정상 비율이 대체로 높았고, 교감신경피부반응검사의 비정상 비율은 군 간 유의한 차이가 있었다. 질환의 중중도별(5편)로는 비정상 비율의 군 간 유의한 차이가 없었고, 질환의 세부특성별(5편)로도 비정상 비율의 군 간 유의한 차이가 없었다. 

이에 소위원회에서는 교감신경피부반응검사의 검사방법은 표준화되어있으나, 임상에서 많이 사용하지 않는 검사로, 다른 자율신경계 검사들과 달리 가이드라인에 언급이 없고, 자율신경계 병증을 평가하는 통합지표에도 포함되지 않는 검사라고 하였다. 하지만 교감신경피부반응검사는 비교적 저렴한 기기로 땀을 이용해 간단히 검사가 가능해 의원급 의료기관에서도 접근성이 높은 장점이 있다는 의견이 있었다. 추가로 교감신경피부반응검사는 안전한 검사이지만, 민감도가 낮아 특정 질환을 진단하는 목적보다는 스크리닝 목적으로 사용 가능하다는 의견이 있었다. 

결론 

통합 자율신경계이상검사 소위원회는 현재 평가 결과에 근거하여 다음과 같이 제언하였다. 

교감신경피부반응검사는 자율신경계장애 기능장애 의심환자 및 질환자를 대상으로 자율신경계기능 평가목적으로 사용 시 체외에서 근전도 기기를 이용하여 수행하는 검사로 안전한 검사로 판단하였다. 

교감신경피부반응검사의 효과성은 i) 교감신경피부반응검사가 임상에서 많이 활용되는 검사방법이 아니고 민감도가 낮은 부분을 고려했을 때 임상적 유용성 등의 효과성에 대한 결론을 내리기에 근거가 제한적인 기술, ii) 유용한 검사이나 단독검사로는 근거가 부족한 상태로 통합지표를 포함한 더 많은 연구가 필요한 기술, iii) 임상에서 여러 자율신경계검사를 조합하여 종합적으로 판단한다는 점을 고려했을때 임상진단에 도움이 되는 기술 및 iv) 임상진단에 도움이 되는 기술로 판단되나 그 근거가 제한적인 기술로 전문가 간 이견이 있었다. 

2023년 제1차 의료기술재평가위원회(2023.1.13.)에서는 교감신경피부반응검사에 대한 여러 전문가간 이견을 포함한 소위원회 결론을 검토하여 다음과 같이 심의 의결하고 권고등급을 결정하였다. 

교감신경피부반응검사는 체외에서 근전도 기기를 이용하여 수행하는 검사로 안전한 검사로 판단하였다. 효과성은 자율신경계 기능장애 평가시 여러 자율신경계검사들을 조합하여 종합적으로 판단한다는 점을 고려했을 때 임상진단에 도움이 되는 기술로 판단하였다. 

이에 의료기술재평가위원회는 임상적 안전성과 효과성의 근거 및 그 외 평가항목 등을 종합적으로 고려하였을 때, 국내 임상상황이나 가치에 따라 자율신경계 기능장애 의심환자 및 질환자를 대상으로 자율신경계 기능 평가목적으로 사용시 교감신경피부반응검사를 ‘조건부 권고함’으로 심의하였다.

주요어

자율신경계 질환 환자, 교감신경피부반응검사, 안전성, 효과성

Autonomic neuropathy, Sympathetic skin response, SSR, Safety, Effectiveness

Background 

The sympathetic skin response test (SSRT) assesses autonomic nervous system function in patients with or suspected of having autonomic dysfunction by using an electromyograph to induce micro sweat secretion on the hands and feet and measuring the resultant skin conductance. 

SSRT was listed as a registered non-benefit item in 2010, and subsequently, the Preliminary Coverage Division of the Health Insurance Review and Assessment Service (HIRA) commissioned the National Evidence-based Healthcare Collaborating Agency to conduct a reassessment of seven autonomic neuropathy test items, including this test—SSRT, autonomic neuropathy [orthostatic blood pressure test, Valsalva maneuver, sustained handgrip test, heart rate variability test, and skin conductance test], and quantitative sudomotor axon reflex test—for expansion of insurance coverage to include non-benefit items (January 2022). Accordingly, the reassessment of clinical safety and effectiveness was conducted after a review of the reassessment plan and the proposed integration subcommittee composition of the applicable technologies during the 2nd session of the Committee of Health Technology Reassessment in 2022 (February 18, 2022).   

Methods

A systematic review was performed to assess the clinical safety and effectiveness of SSRT for assessing patients with or suspected of having autonomic dysfunction. All assessment methods were finalized through discussions with the “Integration subcommittee for autonomic neuropathy tests” (hereinafter referred to as the “subcommittee”) with consideration of the assessment’s purpose. The subcommittee consisted of 11 experts: three from neurology and two each from endocrinology and metabolism, cardiology, psychiatry, and evidence-based medicine. 

The key question of the assessment was, “Is SSRT clinically safe and effective for assessing the autonomic nervous system function in patients with or suspected of having autonomic dysfunction?” Safety was assessed based on test-related adverse events (AEs) or complications, while effectiveness was assessed based on diagnostic accuracy, association with the disease, and impact on health outcomes. 

In the systematic review, three international databases (Ovid MEDLINE, Ovid EMBASE, and Cochrane Central Register of Controlled Trials) and five domestic databases (KoreaMed, KMbase, KISS, KERIS, and ScienceON) were searched based on the key question. Article selection based on inclusion/exclusion criteria, data extraction, and risk of bias (RoB) assessment were performed independently by two reviewers, and in cases of disagreement, a consensus was reached after discussion with a third person. RoB assessment was performed using Quality Assessment of Diagnostic Accuracy Studies-2 (QUADAS-2). In the data analysis, the results for diagnostic accuracy were qualitatively described since the patient populations and diagnostic criteria varied and a 2 × 2 table of values for each article could not be extracted. Regarding the disease association, trends in the results were identified based on a forest plot using odds ratios (ORs) for the patient-control group (analysis of the patient group and those without the disease), disease-control group (comparison between different disease groups), presence/absence of autonomic neuropathy, disease subtypes, and disease severity. 

Results 

A total of 46 articles (12 diagnostic test evaluation studies and 34 patient-control studies) were selected from the systematic review, which reported diagnostic accuracy and association with the disease as the safety and effectiveness outcomes. 

In the RoB assessment, “high” RoB was observed in 93.5% of the patient selection domain; “uncertain” in 28.3% of the index test domain; “uncertain” in 56.5% of the reference standard domain; and “high” in 2.2% of the flow and timing domain. Meanwhile, concerns about applicability were “uncertain” in 80.4% of the patient selection domain; “uncertain” in 39.1% of the index test domain; and “high” in 2.2% of the reference standard domain. 

Safety

With respect to the safety of SSRT, two articles reported no test-related AEs. Accordingly, the subcommittee determined that SSRT is a safe technology. 

Effectiveness 

The effectiveness outcomes were classified into diagnostic accuracy and association with the disease, with no articles reporting about their impact on health outcomes.

The diagnostic accuracy of SSRT was reported in 12 articles. In two articles that reported on the diagnostic accuracy for autonomic neuropathy or cardiovascular autonomic neuropathy in diabetic patients, sensitivity was 0.62–0.87 and specificity was 0.66–0.88. In terms of diagnostic accuracy for cardiovascular autonomic neuropathy, sensitivity was 0.40 and specificity was 1.00 for values measured from the hands, and sensitivity was 0.75 and specificity was 0.96 for values measured from the feet. In two articles that reported on the diagnostic accuracy for small fiber neuropathy, sensitivity was 0.33–0.43 and specificity was 0.77, while the diagnostic accuracy for multiple system atrophy (MSA) and progressive (primary) autonomic nervous system disorder had a sensitivity of 0.88 and specificity of 1.00. In addition, the diagnostic accuracy for carpal tunnel syndrome had a sensitivity of 0.34 and specificity of 0.89. In two articles that reported on the diagnostic accuracy for transthyretin familial amyloid polyneuropathy, sensitivity was 0.53–0.94 and specificity was 0.57–0.96. In two articles that reported on the diagnostic accuracy for complex regional pain syndrome, sensitivity was 0.13–0.83 and specificity was 0.57–0.96. In one article that reported on the diagnostic accuracy of Machado-Joseph disease, sensitivity was 0.73 and specificity was 0.97.

In the analysis of disease association, 36 articles reported the rates of abnormal SSRT results by presence/absence of autonomic neuropathy in disease-control groups, presence/absence of disease symptoms, disease severity, and specific disease characteristics. The study populations varied and included patients with diabetes, Parkinson’s disease, complex regional pain syndrome, small fiber neuropathy, and MSA. Regarding the presence/absence of autonomic neuropathy (n=11), the rates of abnormal SSRT results were significantly higher in the group with autonomic neuropathy, while comparisons between disease-control groups (n=9) showed no significant differences in the rates of abnormal SSRT results. With respect to the presence/absence of disease symptoms (n=6), the groups with symptoms generally showed higher abnormal rates, with a significant difference in the rates of abnormal SSRT results between the groups. Meanwhile, no significant differences were found in abnormal rates between groups based on disease severity (n=5) or specific disease characteristics (n=5).  

According to the subcommittee, SSRT lacks a standardized test method, is not widely used in clinical practice, is not mentioned in any guidelines unlike other autonomic nervous system tests, and is not included in the composite indicators for assessing autonomic neuropathy. Nonetheless, SSRT has the advantage of being a simple test based on sweat using a relatively low-cost device, which offers high accessibility to clinical-level medical institutions. Additionally, the subcommittee stated that although SSRT is a safe test, its low sensitivity suggests that it may be used for screening rather than diagnosing specific diseases. 

Conclusions 

Based on the current assessment results, the subcommittee presented the following recommendations. 

SSRT was determined to be a safe test for patients with or suspected of having autonomic dysfunction since it involves the use of an electromyograph outside the body.  

Varying expert opinions on the effectiveness of SSRT included: i) Due to its limited usage in clinical practice and low sensitivity, SSRT is a technology lacking sufficient evidence to ascertain its effectiveness and clinical usefulness; ii) Although it is considered a useful test, SSRT requires more study results, including composite indicators, since it lacks evidence as a stand-alone test; iii) this technology can be helpful for clinical diagnosis, considering that assessment of autonomic dysfunction is based on a combination of various autonomic nervous system tests in clinical practice; and iv) despite being helpful for clinical diagnosis, this technology has limited evidence.  

In the first session of the Committee of Health Technology Reassessment in 2023 (January 13, 2023), the following determinations and grades of recommendation were made on SSRT based on a review of the subcommittee findings, including various expert opinions. 

SSRT was determined to be a safe test that involves the use of an electromyograph outside the body. Regarding its effectiveness, this technology can be helpful for clinical diagnosis, considering that assessment of autonomic dysfunction is based on a combination of various autonomic nervous system tests in clinical practice.

Accordingly, the Committee of Health Technology Reassessment “conditionally recommends” the use of SSRT for the purpose of assessing autonomic nervous system function in patients with or suspected of having autonomic dysfunction according to the clinical situation or value in Korea based on comprehensive consideration of the evidence of its clinical safety and effectiveness and other assessment items.

Keywords:

Autonomic neuropathy, Sympathetic skin response (SSR), Safety, Effectiveness

요약문 (국문) ⅰ

알기 쉬운 의료기술재평가 Ⅰ

Ⅰ. 서론      1

1. 평가배경      1

1.1 평가대상 의료기술 개요      1

1.2 평가대상 의료기술의 국내외 보험 및 행위등재 현황   5

1.3 질병 특성 및 현존하는 의료기술     6

1.4 국내외 임상진료지침     9

1.5 선행연구      10

2. 평가목적      12

Ⅱ. 평가방법        13

1. 체계적 문헌고찰      13

1.1 개요        13

1.2 핵심질문        13

1.3 문헌검색        14

1.4 문헌선정        15

1.5 비뚤림위험 평가        16

1.6 자료추출        17

1.7 자료합성        17

2. 권고등급 제시        18

Ⅲ. 평가결과     19

1. 문헌선정 결과     19

1.1 문헌선정 개요   19

1.2 선택문헌 특성   20

1.3 비뚤림위험 평가 결과   25

2. 분석결과           26

2.1 안전성           26

2.2 효과성           26

Ⅳ. 결과요약 및 결론 42

1. 평가결과 요약       42

1.1 안전성              42

1.2 효과성              42

2. 결론              43

Ⅴ. 참고문헌   44

Ⅵ. 부록       45

1. 의료기술재평가위원회   45

2. 소위원회        46

3. 문헌검색현황     47

4. 비뚤림위험 평가 및 자료추출 양식     49

5. 최종선택문헌     52