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의료기술재평가보고서

의료현장에서 사용되고 있는 의료기술의 임상적 안전성, 유효성, 경제성을 최신 근거에 기반하여 평가한 보고서입니다.

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인간 부고환 단백 4 [정밀면역검사]

발행일 2023.09.30
연구책임자 유근주
조회수 855
원문다운로드 인간 부고환 단백 4 [정밀면역검사].pdf [다운로드수 : 463] 바로보기
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평가배경

인간 부고환 단백 4 [정밀면역검사]는 골반부 종괴가 있는 난소암 의심 환자를 대상으로 난소암을 진단하기 위한 종양표지자 검사이다. 2014년 신의료기술평가 당시 난소암 진단 목적으로 암항원 125(Cancer antigen 125, 이하 ‘CA125’) 검사와 보완적 검사로서 안전성과 효과성이 있다고 평가되었다. 이후 2016년 선별급여(본인부담률 80%)로 등재되었고 적합성평가 주기가 5년 이상 지났다. 

임상자문회의 재평가 적합성 검토 및 의료기술재평가위원회 우선순위 심의 결과, 임상에서 인간 부고환 단백 4 [정밀면역검사]가 CA125 검사와 함께 로마(Risk of Ovarian Malignancy Algorithm, 이하 ‘ROMA’)를 많이 사용하고 있으며, 민감도와 특이도가 높은 검사로 알려져 있어 의료기술재평가를 통한 확인이 필요하다는 의견이었다. 이에 인간 부고환 단백 4 [정밀면역검사] 임상적 안전성 및 효과성을 확인하고 효율적인 보건의료자원 사용을 위한 근거를 제공하기 위하여 의료기술재평가를 수행하였다. 


평가방법

HE4 검사 안전성 및 효과성 평가는 체계적 문헌고찰을 수행하였다. 평가방법은 평가목적을 고려하여 “인간 부고환 단백4 [정밀면역검사] 소위원회”(이하 ‘소위원회’) 논의를 거쳐 확정하였다. 소위원회는 진단검사의학 2인, 산부인과 2인, 근거기반의학 1인 전문가로 구성하였다. 

핵심질문은 “골반부 종괴가 있는 난소암 의심 환자에서 인간 부고환 단백 4 [정밀면역검사]는 난소암 진단에 있어 임상적으로 안전하고 효과적인가?”이다. 실제 임상현장에서 인간 부고환 단백 4 [정밀면역검사](Human epidudymis protein 4 검사, 이하 ‘HE4 검사’)는 CA125 검사의 보완검사(add-on)로서 CA125가 높은 난소암 의심 환자를 대상으로 양성 종양일 가능성을 배제하고자 사용하였다. 이 때 HE4와 CA125 수치를 대입한 ROMA를 이용하여 난소암을 진단하였다. 그리고 난소암 진단 이후 HE4 수치를 모니터링하여 치료경과를 관찰하거나 난소암 재발을 확인하였다. 이에 HE4 검사의 사용양상을 고려하여 ① HE4 검사의 일환으로 ROMA를 중재검사로 포함하고, ② 난소암 진단정확성과 더불어 치료경과 및 재발 확인 효과를 검토하였다. 다만, 동 평가 목적에 따라 HE4 검사와 ROMA 간 의료결과 비교는 평가에서 제외하였다. 

체계적 문헌고찰은 핵심질문을 토대로 국외 3개, 국내 5개 데이터베이스에서 검색하였으며, 문헌 선택・배제 기준에 따라 두 명의 검토자가 독립적으로 문헌을 선정하고, 의견 불일치가 있을 경우 회의를 통해 의견일치를 이루었다. 문헌의 비뚤림위험 평가는 Quality assessment of diagnostic accuracy studies-2 (QUADAS-2)를 사용하였으며, 자료추출은 미리 정해놓은 자료추출 양식을 활용하였다. 문헌의 비뚤림위험 평가와 자료추출은 모두 두 명의 검토자가 독립적으로 수행하였으며, 의견 불일치가 있을 경우 논의하여 합의하였다. 진단정확성은 STATA/MP 14.2를 이용하여 메타분석을 시행하였고, 치료경과 및 재발확인은 문헌에서 보고하는 의료결과가 다양하여 질적 검토(qualitative review)를 시행하였다. 


평가결과

인간 부고환 단백 4 [정밀면역검사] 안전성과 효과성은 총 46편(국외 46편, 국내 0편)에 근거하여 평가하였다. 연구대상자는 신체검진, 초음파검사 등을 통해 골반종괴 또는 부속기 종양이 확인된 난소암 의심 환자 13,093명이었고, 조직병리학적 검사에 따라 악성종양 환자 3,989명(30.5%), 양성종양 환자 9,104명(69.5%)이었다. 선택문헌 46편 모두 HE4 검사를 수행하였고, 검사방법은 효소면역측정법 11편, 화학발광미세입자면역측정법 14편, 전기화학발광면역측정법 20편이었고, 치료 경과 및 재발 확인을 보고한 1편에서는 검사방법을 언급하지 않았다. 비뚤림위험 평가결과, 환자선택에서는 50.0%(23편)가 비뚤림위험 ‘높음’으로 평가하였고, 적용성 우려에서 15.2%(7편)가 ‘높음’이었다. 중재검사의 비뚤림위험은 28.3%(13편)가 ‘높음’이었고, 적용성 우려 부분에서 41.3%(18편)가 ‘높음’이었다. 참고표준검사의 비뚤림위험 및 적용성 우려 부분에서는 모두 ‘낮음’이었고, 연구진행과 시점의 비뚤림위험은 97.8%(45편)가 ‘낮음’으로 평가하였다. 


안전성

인간 부고환 단백 4 [정밀면역검사] 안전성은 검사 관련 이상반응을 확인하고자 하였으나 이를 보고한 문헌은 없었다. 


효과성 

인간 부고환 단백 4 [정밀면역검사] 효과성은 진단정확성과 치료경과 및 재발 확인을 CA125 검사와 비교하였다. 

진단정확성을 보고한 문헌은 40편이었고, 폐경 여부를 구분하지 않은 전체 환자(32편), 폐경 전 환자(21편), 폐경 환자(19편)로 구분하여 보고하였다. 이 중 ROMA 진단정확성을 보고한 문헌은 31편이었다. 인간 부고환 단백 4 [정밀면역검사] 는 전체 환자(32편, 9,838명)에서 통합민감도 0.75 (95% 신뢰구간(Confidence interval, CI) 0.71~0.78), 통합특이도는 0.95(95% CI 0.92~0.97), 통합진단정확도(Area under the curve, AUC) 0.90 (95% CI 0.87~0.92)이었다. 폐경 전 환자(21편, 5,014명)에서 통합민감도 0.69 (95% CI 0.63~0.75), 통합특이도는 0.95 (95% CI 0.92~0.97), 통합AUC 0.89 (95% CI 0.86~0.91)였다. 폐경 환자(19편, 3,079명)에서 통합민감도는 0.78 (95% CI 0.72~0.83), 통합특이도 0.96 (95% CI 0.92~0.98), 통합AUC 0.92 (95% CI 0.90~0.94)였다. 인간 부고환 단백 4 [정밀면역검사] 는 전체 환자, 폐경 전 환자, 폐경 환자에서 모두 CA125 검사보다 통합민감도는 낮고, 통합특이도는 높았으며, 2014년 신의료기술평가 전후에 따른 HE4 검사의 통합민감도와 통합특이도는 통계적으로 유의한 차이가 없었다.  

ROMA는 전체 환자(24편, 7,645명)에서 통합민감도 0.84 (95% CI 0.80~0.87), 통합특이도 0.86 (95% CI 0.82~0.90), 통합AUC 0.91 (95% CI 0.88~0.93)이었다. 폐경 전 환자(19편, 4,724명)에서 통합민감도 0.77 (95% CI 0.70~0.83), 통합특이도 0.90 (95% CI 0.86~0.93), 통합AUC 0.91 (95% CI 0.88~0.93)이었다. 폐경 환자(18편, 2,840명)에서 통합민감도 0.89 (95% CI 0.84~0.92), 통합특이도 0.90 (95% CI 0.86~0.92), 통합AUC 0.95 (95% CI 0.93~0.97)였다. ROMA는 전체 환자 및 폐경 환자에서 통합민감도, 통합특이도 모두 CA125 검사보다 높았다. 폐경 전 환자에서는 ROMA 통합민감도가 CA125 검사보다 낮았으나, 통합특이도는 CA125 검사보다 높았다. 2014년 신의료기술평가 전후에 따른 ROMA의 통합민감도와 통합특이도는 통계적으로 유의한 차이가 없었다.  

치료경과 및 재발 확인을 보고한 문헌은 7편으로 난소암 재발 또는 전이가 의심되는 경우 HE4 검사의 진단정확성(3편)과 종양감축술 또는 항암화학요법 후 임상양상과 HE4 변화(5편)를 CA125 검사와 비교하였다. 난소암 재발 또는 전이 진단에 있어 HE4의 민감도는 0.70~0.88, 특이도는 0.92~1.00으로 민감도와 특이도 모두 CA125 검사(민감도 0.35~0.78, 특이도 0.59~0.87)보다 높았다. 

종양감축술 또는 항암화학요법 후 임상양상과 HE4와 CA125 변화를 비교한 결과 ① HE4와 CA125 모두 일차 종양감축술 후 정상범위로 감소하였고, ② 치료 후 추적관찰 기간 동안 재발․전이 환자에서 HE4와 CA125가 재발․전이 소견이 나타나기 전 또는 동시에 증가하고 임계값보다 높은 수준을 보였으나 HE4가 CA125 보다 약 3~8개월 먼저 증가하는 양상을 보였다. 


결론 및 제언

소위원회는 현재 문헌에 근거하여 인간 부고환 단백 4 [정밀면역검사]의 안전성 및 효과성 결과를 다음과 같이 제시하였다. 

인간 부고환 단백 4 [정밀면역검사]와 관련된 이상반응을 보고한 문헌은 없었으나 체외에서 이루어지는 검사로 혈액채취 과정 이외에는 인체에 직접적인 위해를 가하지 않으므로 검사 수행에 따른 안전성에는 문제가 없다고 판단하였다. 인간 부고환 단백 4 [정밀면역검사]는 CA125 검사보다 민감도는 낮으나 수용할 수 있는 수준이고, 특이도는 높아 CA125 검사 결과와 종합하여 난소암을 진단하는 것이 필요하였다. 이에, 동 검사가 골반부 종괴가 있는 난소암 의심 환자를 대상으로 난소암 진단에 있어 안전하고, CA125 검사와 보완적으로 사용하는 검사로서 효과적이라고 판단하였다. 

추가적으로 난소암 재발・전이 발생 시 혈중 HE4 수치가 CA125 보다 민감하게 증가하는 양상을 보이므로 동 검사가 임상에서 난소암 치료 후 경과 관찰 및 재발 확인을 위해 도움이 된다는 의견을 제시하였다.

2023년 제5차 의료기술재평가위원회(2023.5.12.)에서는 소위원회 검토 결과에 근거하여 의료기술 재평가사업 관리지침 제4조제10항에 의거 “인간 부고환 단백4 [정밀면역검사]”에 대해 다음과 같이 심의하였다.

의료기술재평가위원회는 임상적 안전성과 효과성의 근거 및 그 외 평가항목 등을 종합적으로 고려하였을 때, 국내 임상상황에서 골반부 종괴가 있는 난소암 의심 환자를 대상으로 난소암 진단 시 CA125 검사의 보완검사로서 ‘인간 부고환 단백4 [정밀면역검사]’의 사용을 ‘권고함’으로 심의하였다(권고등급: 권고함).


주요어

난소종양, 인간 부고환 단백 4, 난소암 진단, 보완검사

Ovarian tumor, Human Epidydimis Protein 4, HE4, Diagnosis of Ovarian cancer, Add-on test

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