1. 목적

계절인플루엔자는 높은 이환율을 보이며 특히 고위험군에서 많은 사망 환자를 발생시켜 사회, 경제적으로 많은 손실을 유발하는 것으로 알려져 있으나 우리나라에는 질병부담에 대한 적절한 연구자료가 아직 없는 상태이다. 또한 우리나라는 매년 1,000만 명 이상이 계절인플루엔자 백신을 접종받고 있으나 그 효과에 대한 연구가 부족하였다. 따라서 본 연구에서는 국내 계절인플루엔자의 질병부담을 평가하고 계절인플루엔자 백신의 효과를 평가하여 향후 인플루엔자 관련 정책, 특히 백신 정책 수립과 시행에 있어 기초자료로 삼고자 하였다.

2. 연구 방법

1) 계절인플루엔자 질병부담

1997년 1월 1일부터 2008년 12월 31일까지의 통계청 사망원인통계 원자료를 이용하여 각 사망원인별 사망자 수 추이를 파악하였다. 2004년 1월 1일부터 2008년 12월 31일 사이 건강보험심사평가원 청구자료를 이용하여 각 상병명별 입원 및 외래방문자 수 추이를 파악하였다. 질병관리본부 인플루엔자 표본감시자료 중 실험실 감시자료를 이용하여 2005-2006 절기부터 2008-2009 절기까지의 계절인플루엔자 바이러스 아형[a(h1), a(h3), b]별 확진환자 수를 파악하였고, 인플루엔자 표본감시자료를 이용하여 2000-2001 절기부터 2008-2009 절기까지의 각 절기별, 주별, 연령군별 인플루엔자의사환자수를 파악하였다.

인플루엔자 및 폐렴(j09-j18), 심혈관계질환(i00-i99)에 의한 사망과 입원에 대하여 질병부담 평가모델을 구축함으로써 계절인플루엔자로 인한 질병부담을 파악하였다.

매 절기에서의 사망자수를 예측함으로써 초과사망자수(excess number of death)를 산출하기 위하여 1) 가변수를 이용한 시계열 회귀분석, 2) 자기회귀이동평균누적과정(autoregressive integrated moving average process, arima) 방법, 3) serfling 모형을 적용하였다. 사망률, 입원자수, 입원률에 대해서도 동일한 방법을 적용하여 분석하여 결과를 비교하였다. 인구 10만 명당 사망자수와 입원자수로 정의된 사망률과 입원률의 경우, 모델을 통하여 산출된 초과사망률과 초과입원률을 이용하여 사망자수와 입원자수를 다시 산출하였다.

인플루엔자 기여 사망자수와 입원자 수는 각각 사망자료와 입원자료를 실험실감시자료와 연계한 포아송회귀분석모형을 사용하여 분석하였다.

계절인플루엔자 질병부담 모형 구축을 위한 데이터베이스 구축 및 통계분석은 sas version 9.1을 이용하여 수행하였다.

2) 계절인플루엔자 백신효과

질병관리본부 인플루엔자 표본감시자료를 이용해서 2006-2007 절기부터 2008-2009 절기의 세 인플루엔자 유행 절기의 절기별 주 단위 인플루엔자 의사 환자 수⋅인플루엔자 확진 환자 수 분포, 인플루엔자 의사 환자 및 인플루엔자 확진 환자의 연령군별 분포, 인플루엔자 백신 접종 여부, 절기별 인플루엔자 유행주와 백신주의 일치도를 파악하였다.

이후 이 자료를 통한 후향적 환자⋅대조군 연구를 수행하여 백신효과를 평가하였다. 실험실 감시자료 중에서 백신 접종력이 확인된 27,617명(2006-2007 절기 6,266명,2007-2008 절기 9,972명, 2008-2009 절기 11,379명)의 자료를 분석하였다. 환자군은 ili 증상을 보였으며 실험실적으로 인플루엔자 감염이 확진된 환자이며, 대조군은 ili 증상을 보이나 실험실적으로 인플루엔자 감염이 확진되지 않은 환자로 정의하였다. 로지스틱 회귀모형을 통하여 연령을 보정한 대응비(odds ratio, or)를 산출하였으며, 이를 이용하여 백신효과를 분석하였다. 백신효과(vaccine effectiveness)는 1-or로 정의되었다.

계절인플루엔자 백신효과에 대한 통계분석은 spss version 10.0을 이용하여 수행하였다.

3. 결과

1) 계절인플루엔자 질병부담

65세 이상 노인인구에서 1997년~2008년 사이 인플루엔자 감염과 관련하여 인플루엔자 및 폐렴으로 사망한 초과 사망자 수는, 세 가지 모형에서 평균 40~48명(인구 10만 명당 1.36~1.53명)이었다. 65세 이상 노인인구에서 2004년~2008년 사이 인플루엔자 감염과 관련하여 인플루엔자 및 폐렴으로 입원한 초과 입원자 수는 세 가지 모형에서 평균 3,043~3,209명(인구 10만 명당 58.64~63.73명)이었다. 6세 미만 소아인구에서 2004년~2008년 사이 인플루엔자 감염과 관련하여 인플루엔자 및 폐렴으로 입원한 초과 입원자 수는 세 가지 모형에서 평균 2,212~4,893명(인구 10만 명당 69.73~134.90명)이었다. 65세 이상 노인인구에서 1997년~2008년 사이 인플루엔자 감염과 관련하여 심혈관계 질환으로 사망한 초과 사망자 수는, 세 가지 모형에서 평균 87~127명(인구 10만 명당 2.42~3.34명)이었다. 65세 이상 노인인구에서 2004년~2008년 사이 인플루엔자 감염과 관련하여 인플루엔자 및 폐렴으로 입원한 초과 입원자 수는 세 가지 모형에서 평균 22,731~24,957명(인구 10만 명당 441.50~478.08명)이었다.

인플루엔자 기여사망자 수는 2005-2008절기의 3절기동안 7,109명으로 전체 사망자의 1.0%로 추산되었다. 같은 기간동안 폐렴사망자의 423명, 심혈관계질환 사망자의 2,392명, 호흡기질환 사망자의 1,531명이 인플루엔자로 인한 사망으로 계산되었다. 인플루엔자 기여입원자수는 같은 기간동안 65세이상은 28,354명, 65세미만은 277,999명으로 전체 폐렴입원자의 28.2%가 인플루엔자로 인한 것으로 분석되었다. 심혈관계질환 입원의 경우 같은 기간동안 인플루엔자로 인한 심혈관계질환 입원이 65세이상은 100,606명, 65세미만은 76,409명으로 전체 심혈관계질환 입원자의 5.8%를 차지하였다.

2) 계절인플루엔자 백신효과

절기별 전체적인 백신 효과는 2006-2007 절기, 2007-2008 절기, 2008-2009 절기 각각 5.7% (95% 신뢰구간, -6.8∼16.7), -0.6% (95% 신뢰구간, -10.3∼9.2), 1.1% (95% 신뢰구간,-8.1∼9.5)로 나타났으며, 20-64세 젊은 성인만을 대상으로 분석했을 때 백신효과는 각각 8.5% (95% 신뢰구간, -23.5∼32.3), 22.7% (95% 신뢰구간, -1.5∼41.1), 10.7% (95% 신뢰구간, -14.8∼30.6)로 상대적으로 높았다. 백신주와 유행주의 일치도에 따른 백신효과 차이는 뚜렷하게 나타나지 않았다.

4. 고찰 및 결론

1) 계절인플루엔자 질병부담

본 연구는 국내 계절인플루엔자 감염에 의한 질병부담을 처음으로 연구한 자료로 국내 계절인플루엔자의 질병부담을 제한적으로 알 수 있었다. 사망과 입원으로 본 우리나라의 계절인플루엔자 질병부담은 외국과 비교해 볼 때 유사거나 다소 작은 수준이었다. 본 연구 결과를 바탕으로 향후 인플루엔자 감염의 사회경제적인 질병부담 및 백신의 비용-효과 분석을 위한 추가 연구의 수행이 필요할 것으로 사료된다.

2) 계절인플루엔자 백신효과

본 연구는 국내 계절인플루엔자 백신 효과를 질병관리본부의 인플루엔자바이러스 실험실감시자료에 기록된 백신접종력과 실험실확진자료를 이용하여 추정한 첫 연구이다. 연구 결과 인플루엔자 백신이 인플루엔자 감염을 예방하는 데 있어 충분한 효과를 보여주지 못했다. 단, 실험실감시자료원에서의 백신접종력의 정확성을 확인할 수 없기 때문에 실제 백신의 효과를 정확히 반영하였다고 보기는 어렵다. 향후 인플루엔자 백신의 다양한 효과를 반영할 수 있는 새로운 연구 방법의 개발 및 수행이 필요할 것이며 이를 바탕으로 한 비용-효과 분석 등을 통해 인플루엔자 및 백신 정책과 관련하여 현 정책 방향의 적절성 검토 및 보다 적절한 방향의 설정이 필요할 것으로 사료된다.

1. Objectives

Seasonal influenza is associated with high morbidity and mortality especially in high-risk populations, and is known to cause social and economic loss. However, the disease burden of seasonal influenza in the Korean population is yet to be quantified. While over 10 million Koreans are vaccinated annually with the seasonal influenza vaccine, studies on the effectiveness of the vaccine are lacking. The objectives of this study are 1) evaluate the disease burden of seasonal influenza and 2) evaluate the effectiveness of the seasonal influenza vaccine in the Korean population.

2. Methods

1) Burden of seasonal influenza in Korea

Cause-specific deaths bewteen 1997 and 2008 were analyzed using National Cause of Deaths database of Statistics Korea. Using Health Insurance Review and Assessment (HIRA) claims database from 2004 to 2008, patterns of cause-specific hospitalizations and outpatient visits were examined. The weekly number of confirmed cases by influenza subtypes were defined using influenza sentinel surveillance database of Korea Centers for Disease Control and Prevention (KCDC) from the 2005/2006 season through the 2008/2009 season. The weekly number of influenza-like illness (ILI) cases was defined using the same database from the 2000/2001 season through the 2008/2009 season.

Models to assess the disease burden of seasonal influenza were constructed for pneumonia and influenza (P&I) and cardiovascular disease (CV).

The following methods were used to estimate the excess number of death, mortality rate, number of hospitalized patients, and hospitalization rate in each season: 1) time series regression model using indicator variable, 2) autoregressive integrated moving average process (ARIMA) method, and 3) Serfling least-squares linear regression model.

Database construction and statistical analysis for seasonal influenza disease burden was performed using SAS version 9.1.

2) Effectiveness of seasonal influenza vaccine

Using influenza sentinel surveillance database of KCDC from the 2006/2007 season through the 2008/2009 season, weekly distribution of the number of ILI cases and confirmed cases, influenza vaccination status, and the match between vaccine and circulating influenza strains were assessed. A retrospective case-control design was applied for assessing the effectiveness of seasonal influenza vaccine. A total of 27,617 cases with a record of influenza vaccination was included (6,266 for the 2006/2007 season, 9,972 for the 2007/2008 season and 11,379 for the 2008/2009 season). Cases were defined as ILI patients who had laboratory-confirmed influenza, and controls were defined as ILI patients with negative results.

Age-adjusted odds ratio (OR) was calculated using logistic regression. Vaccine effectiveness (VE) was estimated by using the formula VE=1-OR.

Statistical analysis was performed using SPSS version 10.0.

3. Results

1) Burden of seasonal influenza in Korea

The annual number of excess death with P&I associated with influenza was 40~48 (1.36~1.53 per 100,000 population) in the elderly population (age 65 or higher) during 1997~2008. The annual number of excess admissions with P&I associated with influenza was 3,043~3,209 (58.64~63.74 per 100,000 population) in the elderly population (age 65 or higher) during 1997~2008. The annual number of excess admission with P&I associated with influenza was 2,212~4,893 (69.73~134.90 per 100,000 population) in children aged 6 or less during 2004~2008. The annual number of excess death with CV associated with influenza was 87~127 (2.42~3.34 per 100,000 population) in the elderly population (age 65 or higher) during 1997~2008. The annual mean number of excess admissions with CV associated with influenza was 22,731~24,957 (441.50~478.08 per 100,000 population) in the elderly population (age

65 or higher) during 1997~2008. The number of influenza-associated death was 7,109 from 05-06 to 07-08 season, which was about 1.0% of all-cause death during the period. The P & I , respiratory, and CV death due to influenza was estimated as 423 and 3,923 respectively.

Influenza-z associated P & I admission was estimated as 306,353(28.2% of all pneumonia) during these 3 seasons by the Thompson model. Influenza-associated CV admissions was also estimated as 177.015 during the same period, which was about 5.8% of all CV admissions.

2) Effectiveness of seasonal influenza vaccine

Influenza VEs for each season were 5.7% (95% CI, -6.8∼16.7) for the 20062007 season, -0.6% (95% CI, -10.3∼9.2) for the 2008/2009 season, and 1.1% (95% CI,-8.1∼9.5) for the 2007/2008 season. When analysis was restricted to adults aged 20-64, the VEs were 8.5% (95% CI, -23.5∼32.3), 22.7% (95% CI, -1.5∼41.1), and 10.7% (95% CI, -14.8∼30.6), respectively. VEs did not correlated with the match between the vaccine and the circulating influenza strains.

4. Discussion and conclusion

1) Burden of seasonal influenza in Korea

The disease burden of seasonal influenza in Korea was similar to, or less than that of other countries. Further studies are required to evaluate the socioeconomic cost of influenza and the cost-effectiveness of influenza vaccination.

2) Effectiveness of seasonal influenza vaccine

The effectiveness of influenza vaccine for preventing laboratory-confirmed influenza infection was not evident in this study due to limited accuracy of influenza vaccination history data source provided by the laboratory surveillance data of KCDC. Further studies constructing and using a new database seems necessary to assess the effectiveness of vaccination and to provide the evidence required for making appropriate public health policy decisions for influenza and vaccination.

Executive Summary

요약문

1. 서론

1.1. 연구배경

1.2. 연구의 필요성

1.3. 연구목적

2. 선행연구 및 현황

2.1. 국내 계절인플루엔자 질병 부담

2.2. 계절인플루엔자 백신의 효과

2.3. 계절인플루엔자 질병부담 모델구축 선행연구

2.4. 인플루엔자 감시체계 이용 백신효과 연구

3. 연구방법

3.1. 계절인플루엔자 질병부담

3.2. 계절인플루엔자 백신효과

4. 연구결과

4.1. 계절인플루엔자 질병부담 1: 인플루엔자 초과사망과 입원

4.2. 계절인플루엔자 질병부담 2: 인플루엔자 기여사망과 입원

4.3. 계절인플루엔자 백신효과

5. 고찰 및 결론

5.1. 연구결과요약

5.2. 연구결과해석 및 고찰

5.3. 연구의 의의

5.4. 연구의 한계

5.5. 후속연구 제안

6. 결론 및 정책제언

7. 참고문헌

8. 부록