평가 배경 

NK 세포 활성도 검사[정밀면역검사]는 전립선암 환자를 대상으로 환자의 혈액을 NK 세포 활성물질이 첨가된 튜브에서 배양한 후 효소면역분석법으로  인터페론 감마(Interferon gamma, IFN-γ)를 측정하여 환자의 상태 확인 및 치료경과모니터링을 위해 수행되는 검사이다.  

동 기술은 2014년 제4차 신의료기술평가위원회(2014.4.25.)에서 안전성 및 유효성이 있는 기술로 심의 및 신의료기술평가 결과 고시(제2014-89호)되었고, 선별급여로 등재(보건복지부 고시 제2017-151호)되었으며, 이후 건강보험심사평가원에서는 동 기술에 대한 급여적용 타당성 판단 등 의사결정에 필요한 근거자료를 도출하기 위해 재평가를 의뢰하였다. 이에 따라 동 기술에 대해 소위원회를 구성하여 안전성 및 유효성 평가를 수행하였다. 

위원회 운영

총 11인으로 구성된 소위원회는 2020년 5월 27일부터 2020년 8월 31일까지 약 3개월간 총 3회의 소위원회(대면 2회, 서면 1회)의 운영을 하였다. 소위원회 의견을 바탕으로 2020년 제10차 의료기술재평가위원회(2020.10.16)에서는 전립선암에서의 NK 세포 활성도 검사[정밀면역검사]에 대한 안전성 및 유효성의 재평가 결과를 최종 심의하였다. 

평가 목적 및 방법

NK 세포 활성도 검사[정밀면역검사]가 전립선암 환자에서 상태 확인 및 치료경과 모니터링을 목적으로 수행 시 임상적 안전성 및 유효성이 있는지에 대한 의과학적 근거를 체계적 문헌고찰을 수행하여 재평가 하고자 하였다.

평가 결과

동 평가에 선택된 문헌은 총 6편(단면연구 5편, 환자대조군 1편)으로 대상자별로는 전립선암 의심환자 5편, 전립선암 환자 및 건강대조군 환자대상 1편이었으며, 검사방법은 6편 모두 ELISA 방법을 이용하였다.

소위원회에서는 동 검사가 실제 전립선암 환자를 대상으로 수행되는 검사이므로 전립선암 의심환자를 대상으로 수행되는 문헌을 평가에 포함시킬지에 대해 논의하였다. 그 결과, 동 검사와 관련된 근거가 충분하지 않은 상태이기 때문에 동 기술을 수행한 문헌들을 모두 평가에 포함하여 현재의 문헌적 수준을 확인하기로 하였다. 6편 중 4편에서는 전립선암 구분에 대한 진단정확성 및 높은 글리슨 등급의 전립선암과 낮은 글리슨 등급의 전립선암 및 전립선암이 발생하지 않은 그룹간의 구분 관련 진단정확성을 보고하고 있었다. 하지만 소위원회에서는 해당 내용이 동 검사의 목적인 세포면역 활성도 측정을 통한 상태 확인 및 치료경과 모니터링에 부합하지 않기 때문에 동 평가에 적합하지 않다는 의견으로 결과 분석에서 제외시켰다.

동 검사의 안전성에 대해 보고한 문헌은 없었다. 이에 소위원회에서는 동 검사가 혈액을 채취하여 체외에서 수행되는 검사이므로 혈액채취 외에 수행에 따른 안전성에는 문제가 없다는 의견이었다. 

유효성은 질병 및 질병 중증도와의 관련성 및 치료경과모니터링을 주요지표로 평가하였다. 

질병 및 질병중증도와의 관련성은 전립선암 발생군(또는 전립선암 환자)과 전립선암이 발생하지 않은 군(또는 건강대조군) 간의 NK 세포 활성도 차이를 활용하여 군간 통계적 유의성이나 질병중증도(Gleason score 또는 stage)에 따른 NK 활성도 차이를 최종 선택된 문헌 6편 모두 보고하였다. 연구결과에서는 전립선암 환자와 건강대조군 간에는 건강대조군에서 NK 세포 활성도가 유의하게 높음이 확인되었으나, 전립선암 중증도별로는 유의한 차이를 확인하지 못했다. 전립선암 진단관련 오즈비를 제시한 연구 일부에서도 유의한 결과를 나타내지 못하였다.

이에 소위원회에서는 유효성 관련 의료결과가 NK 세포 활성도와 전립선암과의 관련성 및 전립선암 중증도와의 관련성을 충분히 설명하지는 못하며, 보고된 의료결과에서도 유의하지 않은 결과가 확인되어 해당 내용만으로 동 검사의 유효성을 입증하기는 어렵다는 의견이었다. 

치료경과 모니터링은 1편에서 전립샘 수술 전후의 NK 세포 활성도 결과, 수술 후 수술부위의 positive margin과 negative margin을 보이는 그룹 간 NK 세포 활성도를 PSA와 비교한 결과 및 NK 세포 활성도의 임계값을 650pg/ml 이상인 그룹에서 생화학적 무재발 생존율을 확인한 결과가 보고되었다.     

소위원회에서는 단순히 수술 전후의 NK 세포 활성도를 측정한 결과값을 확인하는 것만으로 환자의 상태 확인이나 치료경과를 모니터링하는데 있어 유용성이 있다고 보기 어려우며, 무재발 생존율의 결과도 통계적으로 유의하지 않아 동 검사의 유효성을 확인할 수 없다고 판단하였다. 아울러, 환자 상태 확인이나 치료 모니터링에 있어 유효성을 확인하기 위해서는 전립선암 환자의 재발이나 합병증 또는 부작용과 이로 인한 사망과의 연관성을 보여주는 의료결과가 필요하다는 의견이었다. 

결론 및 제언

NK 세포 활성도 검사[정밀면역검사] 소위원회는 현재 평가 결과에 근거하여 다음과 같이 제언하였다.

NK 세포 활성도 검사[정밀면역검사]는 전립선암 환자를 대상으로 환자의 상태 확인 및 치료경과 모니터링을 위해 수행되는 검사로 검사 수행에 있어서의 안전성에 대한 우려는 낮으나, 안전성과 유효성을 입증하기에는 그 문헌적 근거가 부족하여 동 기술의 안전성 및 유효성을 확인할 수 없다는 의견이었다. 

의료기술재평가위원회는 전립선암 환자에게서의 NK 세포 활성도 검사[정밀면역검사]에 대하여 소위원회 검토결과에 근거하여 다음과 같이 심의하였다(2020.10.16.).

NK 세포 활성도 검사[정밀면역검사]는 전립선암 환자를 대상으로 환자의 상태확인 및 치료경과 모니터링을 위해 수행되는 검사로 안전성과 유효성을 입증하기에는 축적된 문헌적 근거가 부족하여 동 기술의 안전성 및 유효성을 확인할 수 없는 기술로 판단하였다. 

이에, 의료기술재평가위원회는 NK 세포 활성도 검사[정밀면역검사]를 전립선암 환자를 대상으로 환자의 상태 확인 및 치료경과 모니터링의 목적으로 시행하는 것을 권고하지 않음(권고등급 Ⅱ)으로 결정하였다(2020.10.16.). 

주요어

전립선암, 자연살해세포, 인터페론 감마

Prostatic neoplasms, Natural killer cell, Interferon gamma

Background of Assessment

The NK cell activity test [high-quality immunoassay] is a test performed for patients with prostatic neoplasms to check their condition and monitor the progress of treatment by measuring the interferon-gamma (IFN-γ) using enzyme immunoassay after incubation of the patient's blood in a tube containing NK cell-active substances.

At the 4th New Health Technology Assessment Committee (2014.04.25.) in 2014, this technology was reviewed as a technology with safety and effectiveness, the results of the new health technology assessment were noticed (No. 2014-89). It was registered as a selective benefit (Ministry of Health and Welfare Notice No. 2016-104). Afterward, the Health Insurance Review and Assessment Service requested a re-evaluation to derive the necessary data for decision-making, such as determining the feasibility of applying the benefit to the technology. Accordingly, a subcommittee was formed for this technology to evaluate safety and effectiveness.

Committee’s Operation

The subcommittee consisted of a total of 11 members and held a total of three subcommittee meetings (2 times in-person,1 time written meeting) for about three months May 27, 2020, to August 31, 2020. Based on the opinions of the subcommittee, the final deliberation was conducted on the re-assessment results of the safety and effectiveness of the NK cell activity test [high-quality immunoassay] in prostatic neoplasms at the 10th Health Technology Reassessment Committee (2020.10.16.).

Purpose and Method of Assessment

It is intended to re-assess the medical and scientific evidence for clinical safety and effectiveness by conducting a systematic literature review when the NK cell activity test [high-quality immunoassay] is performed to check the patients' condition and monitor the progress of treatment in patients with prostatic neoplasms.

Assessment Results

A total of 6 pieces of literature were selected for this assessment (5 cross-sectional studies, 1 patient control group). By subject, there were 5 patients with suspected prostatic neoplasms, 1 patient with prostatic neoplasms, and 1 patient in a healthy control group. The test methods used in all 6 documents were the ELISA method.

The subcommittee discussed whether to include literature performed on patients with suspected prostatic neoplasms in the assessment because this test is performed on actual prostatic neoplasms patients. As a result, since the evidence related to this test was insufficient, it was decided to include all the literature that performed this technology in the assessment to check the current literature level. In 4 out of 6 articles, the diagnostic accuracy for the classification of prostatic neoplasms and the diagnosis accuracy related to the classification between the groups with high Gleason grade prostatic neoplasms and low Gleason grade prostatic neoplasms and no prostatic neoplasms were reported. However, the subcommittee excluded it from the analysis of the results because of the opinion that it was not suitable for this assessment since the contents did not meet the purpose of the test, which is to check the status through measurement of cellular immune activity and monitor the progress of treatment.

There were no literature reports on the safety of this test. Accordingly, the subcommittee was of the opinion that there was no problem with safety in carrying out other than blood collection since this test was performed in vitro by collecting blood.

For the effectiveness, the relevance to disease, disease severity, and monitoring of treatment progress were evaluated as the main indicators.

Regarding the relationship between disease and disease severity, the statistical significance or differences in NK activity according to disease severity (Gleason score or stage) between groups were reported in all six final selected documents by using the difference in NK cell activity between the group with prostatic neoplasms (or prostatic neoplasms patient) and the group without prostatic neoplasms (or healthy control group). In the study results, it was confirmed that the NK cell activity was significantly higher in the healthy control group compared to the prostatic neoplasms patient, but no significant difference was confirmed by the severity of the prostatic neoplasms. Some of the studies that suggested the odds ratio related to the diagnosis of prostatic neoplasms did not show any significant results.

Accordingly, the subcommittee was of the opinion that it was difficult to prove the effectiveness of the test based on the contents alone because effectiveness-related medical results did not fully explain the relationship between NK cell activity and prostatic neoplasms and the severity of prostate cancer, and insignificant results were found in the reported medical results.

In the case of treatment progress monitoring, as results of NK cell activity before and after prostate surgery, the results of comparing NK cell activity between groups showing positive and negative margins at the surgical site after surgery with PSA, and the results of confirming the biochemical recurrence-free survival rate in the group with a threshold of NK cell activity of 650 pg/ml or higher have been reported in one literature.

The subcommittee determined that the effectiveness of the test could not be verified because it is difficult to say that simply checking the result of measuring NK cell activity before and after surgery is useful in confirming the patient's condition or monitoring the progress of treatment and because the outcome of the recurrence-free survival rate is not statistically significant.

Conclusion and Suggestions

The NK cell activity test [high-quality immunoassay] subcommittee made the following recommendations based on the current assessment results.

NK cell activity test [high-quality immunoassay] is a test performed for patients with prostatic neoplasms to check the patient's condition and monitor the progress of treatment. Concerns about safety in performing the test are low, but there was an opinion that the safety and effectiveness of the technology could not be confirmed due to insufficient literature evidence.

The Health Technology Reassessment Committee reviewed the NK cell activity test [high-quality immunoassay] in patients with prostatic neoplasms as follows based on the subcommittee review results (10/16/2020). 

NK cell activity test [high-quality immunoassay] is a test performed for patients with prostatic neoplasms to check the patient's condition and monitor the progress of treatment. It was judged as a technology that could not confirm the safety and effectiveness of the technology due to the lack of accumulated literature evidence to prove its safety and effectiveness.

Therefore, the Health Technology Reassessment Committee decided not to recommend that NK cell activity test [high-quality immunoassay] be performed for patients with prostatic neoplasms to check the patient's condition and monitor the progress of treatment (Recommendation Grade II) (2020.10.16.).

Keywords

Prostatic neoplasms, Natural killer cell, Interferon-gamma

요약문 i

Ⅰ. 서론 1

  1. 평가배경 1

  2. 평가대상 의료기술 1

  3. 질병 및 현존하는 의료기술 7

  4. 관련 선행연구 7

Ⅱ. 평가 방법 10

  1. 체계적 문헌고찰 10

Ⅲ. 평가결과 15

  1. 문헌선정 결과 15

    1.1 문헌선정 개요 15

    1.2 선정 문헌 특성 16

    1.3 비뚤림위험 평가 결과 17

  2. 분석결과 18

    2.1 안전성 18

    2.2 유효성 18

Ⅳ. 요약 및 결론 25

  1. 평가결과 요약 25

  2. 요약 및 제언 26

  3. 결론 27

Ⅴ. 참고문헌 28

Ⅵ. 부록 29

  1. 의료기술재평가위원회 29

  2. 소위원회 30

  3. 문헌 검색 전략 31

  4. 최종 선택 문헌 33

  5. 배제문헌 목록 34

  6. 비뚤림위험 평가 및 자료추출 결과 34